Директни тромбинови инхибитори

Директни тромбинови инхибитори при лечението на остри коронарни синдроми

OY Кудряшов
Катедра по кардиология и обща терапия, UC, Президентски център на Руската федерация

Централна роля в патогенезата на острия инфаркт на миокарда, нестабилната стенокардия и реокклюзия след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) играе коронарната тромбоза.

Директните антикоагуланти (хепарини и хепариноиди), които понастоящем се използват при лечението на остри коронарни синдроми, имат редица значими ограничения. Първо, хепаринът, неговите производни и аналози неутрализират тромбина и други фактори на кръвосъсирващата система само в присъствието на кофактор, антитромбин II I, чието ниво е намалено при пациенти с неговия наследствен дефицит и в редица други заболявания и състояния (по-специално по време на високи дози нормален хепарин). Второ, хепаринът може да бъде инактивиран от тромбоцитен фактор 4, хепариназа, фибринови мономери, витронектин, вибронектин и други плазмени протеини. Трето, хепаринът е хетерогенна смес от молекули с различни биологични ефекти, което води до вариабилност на неговите антикоагулантни параметри и намалена ефективност. Четвърто, хепарин не притежава способността да инактивира тромбина, свързан с фибриновия съсирек, което очевидно се дължи на конформационни промени, които настъпват в молекулата на тромбина по време на неговото свързване с фибрин, докато свързващият център на тромбина към комплекса от хепарин-антитромбин III става недостъпен за контакт. В процеса на тромболитична терапия се освобождава тромбин, който е свързан с фибринов съсирек, образуването на тромбин се увеличава, което е една от причините за ретромбозата. Терапията с високи дози хепарин е свързана с повишен риск от кървене, причините за което са негативният ефект на хепарина върху тромбоцитната функция и повишаването на съдовата пропускливост в резултат на хепаринова терапия.

През последните години е създаден нов клас директни антикоагуланти, клас от преки (независими от антитромбин III, селективни, специфични) тромбинови инхибитори, прототипът на който е родният хирудин. С лечебната цел на пиявиците (Hirudo medicinalis) са използвани в древна Гърция, но антикоагулантният ефект на слюнката на пиявицата е описан за първи път от J.Haycraft през 1884 година. През 1955 г. F.Markwardt успява да изолира в чиста форма вещество, наречено „хирудин“, а през 80-те години, след определяне на химическата си структура, става възможно да се произведе този продукт в дрождна култура с помощта на рекомбинантна ДНК. Рекомбинантният десулфатохирудин (r-хирудин CGP 39 393) е идентичен с нативния и се различава само в отсъствието на сулфо група на тирозин на позиция 63.

По-нататъшни проучвания, основаващи се на изследването на структурата на хирудин, доведоха до появата на семейство хирудиноподобни пептиди (хиругенов и хирулинов). Argatroban, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорометил кетон (PPACK) и бороаргининови производни са получени синтетично.

За разлика от хепарина, антитромботичният ефект на директните инхибитори на тромбина не зависи от наличието на антитромбин III в кръвната плазма; тромбоцитен фактор 4 и чернодробна хепариназа не променят тяхната активност; те не се свързват с плазмените протеини, предотвратяват тромбин-индуцирана тромбоцитна активация, ефективно инактивират тромбин, свързан с фибринов тромб, т.е. имат по-селективен ефект върху тромбозата.

Така, директните тромбинови инхибитори в сравнение с хепарин и неговите аналози имат редица важни предимства, които правят използването на тези доста скъпи лекарства много обещаващо (3-дневен курс на интравенозна терапия с хирудин струва повече от $ 1000) за лечение на заболявания или състояния при която не е достатъчно ефективна, например в острия период на миокарден инфаркт, с нестабилна ангина или след PTCA.

Класът на директните инхибитори на тромбина е представен от следните лекарства: хирудин, хирулог, олигопептиди (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Целта на този преглед е да предостави данни за осъществимостта на използването на тези лекарства при лечението на остри коронарни синдроми.

Хирудинът е полипептид, съдържащ 65 аминокиселинни остатъка, с молекулно тегло около 7000 d. Той бързо се комбинира с тромбин в съотношение 1: 1 в 2 центъра: карбоксилният (COOH-) край на хирудина блокира субстратния център на молекулата на тромбина (центъра на свързване на фибриноген и тромбин с тромбин) и NH ₂ -домейнът се свързва с активния каталитичен сайт. Освен това се установяват много допълнителни контакти между молекулите на хирудин-тромбиновия комплекс, което води до плътен стехиометричен комплекс. Връзката на хирудин с тромбин е нековалентна, но дисоциационната константа на този комплекс е изключително малка. Комплексът циркулира в кръвния поток в продължение на 4-6 часа и се използва от ретикулоендотелната система. Хирудинът е най-силният и специфичен инхибитор на тромбина, той не инхибира активността на други серинови протеази на коагулационните и фибринолитичните системи на кръвта (фактори Ха, IX, каликреин, активиран протеин С, плазмин, тъканен плазминогенен активатор).

Оптималният начин на приложение на хирудин е интравенозен, интрамускулен и подкожен; абсорбцията на лекарството чрез орално приложение е малка. Елиминационен полуживот (t _1/2 ) хирудин, след еднократен болус на интравенозно приложение от 40 минути до 3 часа, и след подкожно приложение - 2 часа, 95% от приложеното лекарство се екскретира в урината в активна форма. За контролиране на хирудинотерапията се използва активирано частично тромбопластиново време (АРТТ): когато r-хирудин се прилага подкожно в доза от 0.1 до 0.75 mg / kg, APTT удължаването е 1. 5-2 пъти, отбелязани след 30 минути, степента на удължаване зависи от дозата на лекарството, максималната е отбелязана между 4 и 6 часа, а до 24-ия час - APTT се връща към първоначалното ниво, интравенозното вливане на хирудин е придружено от дозозависимо удължаване на APTT с достигайки плато след 30 минути от началото на терапията. Наличието на APTT на ниво плато (без допълнително повишаване на APTT в отговор на увеличаване на дозата на хирудин) по време на инфузия с висока доза се дължи на инхибирането на взаимодействието на тромбина с тромбомодулин, което води до намаляване на активирането на протеин С. Тромбинът и протромбиновото време също корелират с нивото на хирудин. в плазмата, но чувствителността на тези параметри и обхватът на промяната е по-малка от тази на APTT, което изключва използването им за мониторинг. Параметрите на коагулацията се връщат до първоначалното ниво след 8-18 часа след спиране на инфузията. Наблюдавано е забавяне на отстраняването на лекарството при пациенти с бъбречна недостатъчност и затова се препоръчва да се намали дозата при наличие на бъбречна дисфункция.

В пилотно проучване на TIMI 5, при 246 пациенти с остър миокарден инфаркт, лекувани с активатор на плазминонген, се сравнява ефективността на интравенозния хирудин и хепарин. При 61,8% от пациентите, получаващи хирудин, в сравнение с 49,4% (р = 0,07) на хепарин, с коронарна ангиография (CAG) се извършва след 90 минути и в интервала между 18 и 36 часа. Перфузия на ниво 3 при TIMI в коронарната артерия, свързана с инфаркт (адекватен антеграден приток на кръв). При CAG, проведена между 18 и 36 часа, 97,8% от пациентите, получаващи хирудин и 89,2% от пациентите, получаващи хепарин, са имали коронарна артерия, свързана със сърдечен удар (2 и 3 нива на перфузия в TIMI), р = 0.01. Реокклюзията с повтаряща се CAG се наблюдава при 6,7% от пациентите в групата на хепарин и при 1,6% от пациентите в групата на хирудин (р = 0,07). Сред пациентите, при които 90 минути след тромболиза, коронарната артерия, свързана с инфаркт, остава затворена, късна реперфузия (между 18 и 36 часа от началото на терапията) е наблюдавана при 89% от пациентите, които са получавали хирудин и при 40% от пациентите. получаващи хепарин (р = 0.05). В болничната фаза смъртта и повторната инфаркта се развиват по-често в хепариновата група в сравнение с пациентите, получаващи хирудин (16.7% и 6.8%, р = 0.02). Кръвотечение (спонтанно и в областта на инструменталната интервенция) се наблюдава по-често ненадеждно в хепариновата група (23,3%, в сравнение с хирудин - 17,5%). Анализът на резултатите показа пряка връзка между АЧТЧ и честотата на хеморагични усложнения, което позволи определянето на допустимата АРТТВ за мониторния контрол на хирудинотерапията не повече от 100 секунди, оптимално 60-85 секунди.

В проучването TIMI 6 ефективността на интравенозния хирудин и хепарин е сравнена при 193 пациенти с миокарден инфаркт, при които стрептокиназа е била използвана като тромболитична терапия. Хирудин се прилага в дози от 0.05, 0.1 и 0.2 mg / kg / час. По време на болничния стадий, смъртта, нефаталната реинфарктност, тежката сърдечна недостатъчност и кардиогенен шок най-често се развиват при пациенти, които получават хирудин в минималната доза - при 21,6% от пациентите, най-рядко (при 9,7%) при тези, които получават хирудин в доза 0,1 mg. / kg / час; в групата на хепарин - в 17,6% от случаите.

В многоцентрово, ангиографско, рандомизирано проучване (Topol Е. и Coll.) При 166 пациенти с нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q (ангина болка, характерни ЕКГ промени в покой, откриване на кръвен съсирек в CAG), рекомбинантният хирудин е значително по-ефективен от хепарин насърчава разтварянето на тромба и предотвратява образуването на тромби в коронарните артерии (CAG е провеждан, когато пациентите са били включени в проучването, след 72 и 120 часа след началото на антикоагулантната инфузия; области на стеноза, като напречното сечение на съда, минималната площ на напречното сечение, минималния диаметър на лумена и областта на стенозата). Увеличение на нивото на перфузия при TIMI на 5-ия ден от лечението се наблюдава при 25% от пациентите в групата на хирудин и при 19% от пациентите в групата на хепарин. В групата пациенти, лекувани с хирудин, не е имало нито един случай на "реактивиране" на нестабилна ангина пекторис в рамките на 12-24 часа след спиране на инфузията на препарата. Инфаркт на миокарда и дестабилизация на ангина пекторис не са наблюдавани значително по-често при пациенти, които получават хепаринова терапия. 70% от пациентите в групата на хирудин са имали стабилни APTT показатели (колебания в рамките на 40 секунди) през целия период на инфузия, докато в групата на хепарин такива показатели са наблюдавани само при 16% от пациентите (р 0.2 ng / l)

Антикоагуланти: основни лекарства

Усложнения, причинени от тромбоза на кръвоносните съдове - основната причина за смърт при сърдечно-съдови заболявания. Ето защо, в съвременната кардиология, голямо значение се придава на превенцията на тромбозата и емболията (оклузия) на кръвоносните съдове. Коагулацията на кръвта в най-простата форма може да бъде представена като взаимодействие на две системи: тромбоцити (клетки, отговорни за образуването на кръвен съсирек) и протеини, разтворени в кръвната плазма - коагулационни фактори, под действието на които се образува фибрин. Полученият тромб се състои от конгломерат от тромбоцити, заплетен в нишки от фибрин.

Две групи лекарства се използват за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци: антиагреганти и антикоагуланти. Антитромбоцитните средства инхибират образуването на тромбоцитни тромбоцити. Антикоагулантите блокират ензимните реакции, водещи до образуването на фибрин.

В нашата статия ще разгледаме основните групи антикоагуланти, индикации и противопоказания за тяхното използване, странични ефекти.

класификация

В зависимост от точката на приложение се разграничават антикоагулантите на пряко и непряко действие. Директните антикоагуланти инхибират синтеза на тромбин, инхибират образуването на фибрин от фибриногена в кръвта. Косвени антикоагуланти инхибират образуването на фактори на кръвосъсирването в черния дроб.

Директни коагуланти: хепарин и неговите производни, директни тромбинови инхибитори, както и селективни инхибитори на фактор Ха (един от факторите на кръвосъсирването). Косвени антикоагуланти включват антагонисти на витамин К.

1. Антагонисти на витамин К:
   • Фенидин (фенилин);
   • Варфарин (warfarex);
   • Аценокумарол (syncumar).
2. Хепарин и неговите производни:
   • хепарин;
   • Антитромбин III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Еноксапарин (анфибра, хемапаксан, клексан, еникс);
   • Nadroparin (фраксипарин);
   • Парнапарин (Fluxum);
   • Сулодексид (Angioflux, Wessel Due f);
   • Бемипарин (Cybor).
3. Директни тромбинови инхибитори:
   • Бивалирудин (angiox);
   • Дабигатран етексилат (Pradax).
4. Селективни инхибитори на фактор Ха:
   • Апиксабан (Eliquis);
   • Фондапаринукс (ариктра);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Витамин К антагонисти

Косвени антикоагуланти са основа за предотвратяване на тромботични усложнения. Тяхната таблетна форма може да се приема за дълго време амбулаторно. Доказано е, че използването на непреки антикоагуланти намалява честотата на тромбоемболичните усложнения (инфаркт, инсулт) при предсърдно мъждене и наличието на изкуствена сърдечна клапа.

Fenilin понастоящем не се използва поради високия риск от нежелани ефекти. Sincumar има дълъг период на действие и се натрупва в организма, така че се използва рядко поради трудността да се контролира терапията. Най-често използваното лекарство от групата на антагонистите на витамин К е варфарин.

Варфаринът се различава от другите непреки антикоагуланти с ранния си ефект (10–12 часа след поглъщане) и от бързото преустановяване на нежеланите ефекти при по-ниски дози или оттегляне на лекарството.

Механизмът на действие е свързан с антагонизма на това лекарство и витамин К. Витамин К участва в синтеза на определени фактори на кръвосъсирването. Под въздействието на варфарин този процес е нарушен.

Варфарин се предписва за предотвратяване на образуването и растежа на венозни кръвни съсиреци. Използва се за продължителна терапия за предсърдно мъждене и при наличие на интракардиален тромб. При тези състояния рискът от инфаркти и инсулти, свързани с блокиране на кръвоносните съдове с отделни съсиреци, е значително увеличен. Употребата на варфарин помага за предотвратяване на тези сериозни усложнения. Това лекарство често се използва след инфаркт на миокарда, за да се предотврати повторна коронарна катастрофа.

След протезиране на сърдечните клапи, приемането на варфарин е необходимо поне няколко години след операцията. Той е единственият антикоагулант, използван за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци на изкуствени сърдечни клапи. Постоянното приемане на това лекарство е необходимо за някои тромбофилии, по-специално за антифосфолипиден синдром.

Варфарин се предписва за разширени и хипертрофични кардиомиопатии. Тези заболявания са придружени от разширяване на кухините на сърцето и / или хипертрофия на стените му, което създава предпоставки за образуването на интракардиални тромби.

При лечение с варфарин е необходимо да се оцени неговата ефикасност и безопасност чрез мониторинг на INR - международното нормализирано съотношение. Този показател се оценява на всеки 4 - 8 седмици от приема. На фона на лечението INR трябва да бъде 2,0 - 3,0. Поддържането на нормална стойност на този показател е много важно за предотвратяване на кървене, от една страна, и засилване на съсирването на кръвта, от друга.

Някои храни и билки увеличават ефекта на варфарин и увеличават риска от кървене. Това са боровинки, грейпфрут, чесън, корен от джинджифил, ананас, куркума и др. Отслабва антикоагулантния ефект на лекарственото вещество, съдържащо се в листата на зелето, брюкселско зеле, китайско зеле, цвекло, магданоз, спанак, маруля. Пациентите, приемащи варфарин, не могат да се откажат от тези продукти, но да ги приемате редовно в малки количества, за да предотвратите внезапни колебания на лекарството в кръвта.

Страничните ефекти включват кървене, анемия, локална тромбоза, хематом. Активността на нервната система може да бъде нарушена с развитието на умора, главоболие, вкусови нарушения. Понякога има гадене и повръщане, коремна болка, диария, нарушена чернодробна функция. В някои случаи кожата е засегната, появява се пурпурна боя на пръстите, парестезии, васкулит и студенината на крайниците. Може да се развие алергична реакция под формата на сърбеж, уртикария, ангиоедем.

Варфарин е противопоказан по време на бременност. Не трябва да се предписва за всякакви състояния, свързани със заплахата от кървене (травма, операция, язви на вътрешните органи и кожата). Не го използвайте за аневризми, перикардит, инфекциозен ендокардит, тежка хипертония. Противопоказание е невъзможността за адекватен лабораторен контрол поради недостъпност на лабораторията или личностните характеристики на пациента (алкохолизъм, липса на организация, сенилна психоза и др.).

хепарин

Един от основните фактори за предотвратяване на съсирването на кръвта е антитромбин III. Нефракционираният хепарин се свързва с него в кръвта и увеличава активността на молекулите му няколко пъти. В резултат на това реакциите, насочени към образуването на кръвни съсиреци в съдовете, са потиснати.

Хепарин се използва повече от 30 години. Преди това се прилага подкожно. Сега се смята, че нефракционираният хепарин трябва да се прилага интравенозно, което улеснява контрола върху безопасността и ефикасността на терапията. За подкожно приложение се препоръчват нискомолекулни хепарини, които ще разгледаме по-долу.

Хепаринът най-често се използва за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при остър миокарден инфаркт, включително по време на тромболиза.

Лабораторният контрол включва определяне на времето за активиране на частичния тромбопластин. На фона на лечението с хепарин след 24-72 часа, то трябва да бъде 1,5–2 пъти повече от първоначалното. Необходимо е също да се контролира броят на тромбоцитите в кръвта, за да не се пропусне развитието на тромбоцитопения. Обикновено терапията с хепарин продължава от 3 до 5 дни с постепенно намаляване на дозата и по-нататъшно отменяне.

Хепаринът може да предизвика хеморагичен синдром (кървене) и тромбоцитопения (намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта). При продължителна употреба в големи дози е вероятно развитие на алопеция (алопеция), остеопороза и хипоалдостеронизъм. В някои случаи се появяват алергични реакции, както и повишаване на нивото на аланин аминотрансферазата в кръвта.

Хепарин е противопоказан при хеморагичен синдром и тромбоцитопения, язва на стомаха и дванадесетопръстника, кървене от пикочните пътища, перикардит и остра сърдечна аневризма.

Хепарини с ниско молекулно тегло

Далтепарин, еноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин се получават от нефракциониран хепарин. Те се различават от последните с по-малък размер на молекулата. Това повишава безопасността на лекарствата. Действието става по-дълго и по-предсказуемо, така че използването на нискомолекулни хепарини не изисква лабораторен контрол. Може да се извърши с помощта на фиксирани дози - спринцовки.

Предимството на нискомолекулните хепарини е тяхната ефективност, когато се прилагат подкожно. Освен това те имат значително по-малък риск от странични ефекти. Затова понастоящем хепариновите производни изместват хепарина от клиничната практика.

Хепарините с ниско молекулно тегло се използват за предотвратяване на тромбоемболични усложнения по време на хирургични операции и дълбока венозна тромбоза. Те се използват при пациенти, които са на легло и имат висок риск от такива усложнения. В допълнение, тези лекарства са широко предписани за нестабилна стенокардия и инфаркт на миокарда.

Противопоказанията и неблагоприятните ефекти на тази група са същите като при хепарина. Въпреки това, тежестта и честотата на страничните ефекти са много по-малко.

Директни тромбинови инхибитори

Директните тромбинови инхибитори, както подсказва името, директно инактивират тромбин. В същото време те инхибират активността на тромбоцитите. Употребата на тези лекарства не изисква лабораторен мониторинг.

Бивалирудин се прилага интравенозно при остър миокарден инфаркт за предотвратяване на тромбоемболични усложнения. В Русия, този наркотик все още не е използван.

Dabigatran (pradaksa) е таблетиран агент за намаляване на риска от тромбоза. За разлика от варфарин, той не взаимодейства с храната. Проучванията върху това лекарство продължават, с постоянна форма на предсърдно мъждене. Лекарството е одобрено за употреба в Русия.

Селективни инхибитори на фактор Ха

Фондапаринукс се свързва с антитромбин III. Такъв комплекс интензивно инактивира X фактора, намалявайки интензивността на тромбообразуването. Той е назначен подкожно при остър коронарен синдром и венозна тромбоза, включително белодробна емболия. Лекарството не причинява тромбоцитопения и не води до остеопороза. Не се изисква лабораторен контрол на неговата сигурност.

Фондапаринукс и бивалирудин са особено показани при пациенти с повишен риск от кървене. Чрез намаляване на честотата на кръвни съсиреци в тази група пациенти, тези лекарства значително подобряват прогнозата на заболяването.

Фондапаринукс се препоръчва за употреба при остър миокарден инфаркт. Не може да се използва само с ангиопластика, тъй като повишава риска от образуването на кръвни съсиреци в катетрите.

Клинични изпитвания на инхибитори на фактор Ха под формата на таблетки.

Най-честите нежелани реакции включват анемия, кървене, коремна болка, главоболие, сърбеж, повишена активност на трансаминазите.

Противопоказания - активно кървене, тежка бъбречна недостатъчност, непоносимост към компонентите на лекарството и инфекциозен ендокардит.

Krasnoyarsk медицински портал Krasgmu.net

Инхибитори на директно действие на тромбина. Антитромбиновите лекарства са класифицирани като директни тромбинови инхибитори (PIT) (действащи директно върху молекулата на тромбина.

Директните тромбинови инхибитори действат директно върху активния тромбин и по този начин инхибират тромбино-индуцирания преход на фибриноген към фибрин.

Директните тромбинови инхибитори (хирудин и бивалирудин) действат както върху свободния тромбин, така и на тромбина, свързан с фибрина.

ПРЕКИ ИНХИБИТОРИ ТРОМБИН (АНТИКОАГУЛАНТИ НА ПРЯКОТО ДЕЙСТВИЕ)

Директно действащите антикоагуланти се отнасят до такива антитромботични лекарства, които имат пряк ефект върху активността на коагулационните фактори, циркулиращи в кръвта, за разлика от непреки антикоагуланти, които инхибират синтеза на протромбин и някои други фактори на кръвосъсирването в черния дроб. Общо свойство на използваните в момента директни антикоагуланти е тяхната способност да инхибират ензимната активност на тромбина (или фактор РА), което, както е добре известно, играе ключова роля при тромбозата. Следователно, според основния механизъм на антитромботичното действие, всички директни антикоагуланти могат да се разглеждат като тромбинови инхибитори.

Класификация на преките антикоагуланти

Има две основни групи директни антикоагуланти, в зависимост от това как те инхибират активността на тромбина. Първата група включва хепарин, неговите производни и някои други гликозаминогликани (хепаран и дерматан), които са способни да инхибират активността на тромбина само в присъствието на плазмени кофактори и особено на антитромбин III. Това са така наречените антитромбин III-зависими тромбинови инхибитори, или с други думи, непреки инхибитори на тромбин.

Друга група преки антикоагуланти се състои от хирудин, неговите синтетични аналози (hirugen, hirulog и др.) И някои олигопептиди (RRACK, argatroban и др.), Които неутрализират тромбин, директно свързващ с неговия активен център. Тази група от директни антикоагуланти се нарича тромбинови инхибитори, независими от антитромбин III, или директни (селективни, специфични) тромбинови инхибитори.

Така, според съвременните концепции, има две групи директно действащи антикоагуланти, различни по техния механизъм на действие, или тромбинови инхибитори:

1) в зависимост от антитромбин III и 2), независимо от антитромбин III (Таблица 1).

Таблица 1. Класификация на директно действащите антикоагуланти

I. Инхибитори на тромбина, зависими от антитромбин III

Нормален (стандартен, нефракциониран) хепарин Нискомолекулни (фракционирани) хепарини:

далтепарин (fragmin, tedelparin)

Еноксапарин (Clexane, Lovenox) и др.

Хепариноиден данапароид (ломопарин, оргаран) и др.

II. Независими от тромбин инхибитори на антитромбин III

Хирудин (естествен и рекомбинантен)

ПАК (D-фенилаланин-1-пропил-1-аргинил-хлорометил кетон)

Антитромбин III-зависимите тромбинови инхибитори са химически свързани с гликозаминогликани, т.е. Те са естествени сулфатирани мукополизахариди, които са особено разпространени в белите дробове, червата и черния дроб на животните. Основните гликозаминогликани са хепарин, хепаран сулфат, дерматан сулфат,

lnooitiny А и С, кератани. Антитромботичните свойства са само хепарин, хепаран и дерматан, които са единствените гликозаминогликани, които съдържат не само глюкуронова киселина, но и идуронова киселина. Нито хондроитини, нито кератани показват значителна антикоагулантна активност.

Установено е, че тежестта на антитромботичната активност на гликозаминогликаните до голяма степен зависи от три фактора: съдържанието в тях на идуронова киселина като хексозамин (гликозамин или галактозамин) и молекулно тегло. Най-активното от гликозаминогликаните е хепарин, в който повече от 90% от всички остатъци на уроновата киселина са представени от идуронова киселина, свързана с глюкозамин. В хепаран доминира глюкуроновата киселина (70-80%), комбинирана с глюкозамин. Антикоагулантният ефект на хепаран сулфат, подобно на този на хепарина, зависи от наличието на антитромбин III в плазмата, но тежестта на този ефект е значително по-малка от тази на хепарина. Въпреки че хепаран не се използва в клиничната практика, е необходимо да се знаят неговите физикохимични свойства, тъй като той е основният компонент на нискомолекулните хепариноидни данапароиди, произведени от Organon (Холандия).

В дерматан преобладаващата уронова киселина е идуронова киселина (90-95%), но хексозаминът в него (за разлика от хепарин и хепаран) не е представен от глюкозамин, а от галактозамин. Молекулното тегло на дерматан сулфат е по-голямо от хепарина и е около 25,000 далтона (D). Тези физикохимични свойства на дерматан очевидно обясняват особеностите на механизма на неговото антитромботично действие. Като антикоагулант dermatan е повече от 70 пъти по-слаб от хепарин, ако ги сравним по отношение на ефекта им, върху активираното парциално тромбопластиново време (APTT). Въпреки това, за разлика от хепарина, дерматан инактивира само тромбин, но не и фактор Ха, и неговата активност на антитромбин зависи от наличието на кофактор хепарин II, а не от антитромбин III. В допълнение, дерматан има уникалната способност да инхибира образуването на тромбин и не само да го инактивира, както хепарин или хепаран. Интересът към изследването на дерматан се дължи главно на две обстоятелства. Първо, при експерименти върху животни, е показано, че когато се прилага в същата антикоагулантна доза, дерматан е много по-рядко срещан от хепарина, причинявайки хеморагични усложнения. На второ място, дерматан сулфатът е един от компонентите на обещаващия антитромботичен препарат сулодецид, произведен от Alfa Wassermann (Италия).

В литературата гликозаминогликаните, които се различават от хепарина с антикоагулантни свойства - хепаран сулфат и дерматан сулфат - понякога се наричат ​​хепариноиди.

В момента на антитромбин III-зависима тромбинови инхибитори като антитромботични препарати се използват конвенционален (стандарт, nefraktsio-nirovany) хепарин с ниско молекулно тегло (фракционирано) хепарин (enoksiparin, fraksiparin, далтепарин и др.), И ниска хепариноидно молекулно тегло данапароид комбиниран препарат suloleksid.

хепарин

Хепарин е открит от американски студент по медицина Дж. Маклийн през 1916 г. Той е гликозаминогликан, състоящ се от няколко вериги сулфатирани мукополис-хариди с различна дължина и молекулни тегла. Молекулното тегло на отделните фракции на търговските препарати на хепарина варира в широки граници - от 3000 до 40 000 D, средно около 15 000 D.

Хепарин се произвежда основно от мастоцити (мастоцити), разположени във всички тъкани на тялото:

най-голямата му концентрация е в белите дробове, червата и черния дроб. За клинична употреба хепаринът се получава от лигавицата на прасето и белите дробове на говедата (бик). Установени са някои различия в биологичната активност на свински и говежди хепаринови препарати. Необходим е повече протаминов сулфат, за да неутрализира произхода на хепарин от говедата, вероятно защото този препарат съдържа повече хондроитини от чревния мукозален хепарин на свинята. Освен това, лекарствата от свински произход очевидно са по-малко склонни да причиняват развитие на тромбоцитопения, отколкото лекарствата от рода на едрия рогат добитък (според обобщени данни съответно при 5,8 и 15,6% от пациентите).

Има различни соли на хепарина (натрий, калций, калий, магнезий, барий). Най-широко използваните натриеви и калциеви соли на хепарина. Въз основа на резултатите от няколко проучвания, може да се предположи, че клиничната ефикасност на тези две соли на хепарина е почти еднаква, обаче, хематоми в областта на приложението на лекарството, според някои данни, се наблюдават в 3,6% от случаите, когато се използва натриева сол на хепарина и при 4,5% при прилагане. неговата калциева сол.

Поради факта, че търговските препарати от обикновения хепарин се различават по произход, степен на пречистване и съдържание на вода, техните дози трябва да се изразяват не в милиграми, а в международни единици (ED).

Механизмът на антикоагулантното действие на хепарина е добре проучен и се състои в инхибиране на активността на тромбина, който катализира превръщането на фибриноген в фибрин и някои други реакции в системата на хемостаза. През 1939 г. К. Brinkhous et al. показват, че антитромбиновата активност на хепарина зависи от наличието на плазмен протеин, който преди се нарича хепаринов кофактор, и сега той се нарича антитромбин III. Антитромбин III е алфа2-глобулин с молекулна маса от 65,000 D, синтезира се в черния дроб и в излишък в кръвната плазма. Когато хепарин се свързва с антитромбин III, в молекулата на последния се появяват конформационни промени, които му позволяват по-бързо да се свърже с активния център на тромбин и други серинови протеази (фактори IXa, Xa, XIa и CPA коагулация, каликреин и плазмин). По този начин хепарин инхибира образуването на тромби, допринасяйки за инактивирането на тромбина чрез неговия физиологичен инхибитор антитромбин III. По този начин, беше показано, че в присъствието на хепарин, инактивирането на тромбин от антитромбин III се ускорява приблизително 1000 пъти.

Наскоро беше открит втори хепарин-зависим инхибитор на тромбина, който се различава от антитромбин III и се нарича хепаринов кофактор II. Кофакторът на хепарин II е по-малко важен за проявата на антикоагулантното действие на хепарина, тъй като той неутрализира тромбина само при високи плазмени концентрации на хепарин.

Сред ензимите на системата за кръвосъсирване, тромбин (т.е. фактор IIа) и фактор Ха са най-чувствителни към инактивирането на комплекса хепарин-антитромбин III. Различните фракции на хепарина имат неравна биологична активност. Докато фракцията с високо молекулно тегло на хепарина еднакво инхибира активността както на тромбина, така и на фактора Ха, неговите нискомолекулни фракции (молекулно тегло по-малко от 7000 D) могат да неутрализират само фактор Ха.

В допълнение към инактивирането на тромбин и други серинови протеази, хепаринът има хиполипидемичен ефект, инхибира пролиферацията и миграцията на ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена. Хиполипидемичният ефект на хепарина се свързва с неговата способност да активира липопротеиновата липаза - ензим, който хидролизира триглицериди, които съставляват хиломикрони и липопротеини с много ниска плътност. Чрез потискане на пролиферацията и миграцията на гладките мускулни клетки, хепаринът може потенциално да забави развитието на атеросклеротичните лезии, т.е. с продължителна употреба, за да имат анти-атерогенен ефект.

Ефектът на хепарин върху агрегацията на тромбоцитите е двусмислен. От една страна, чрез инактивиране на тромбин, той може да намали или предотврати тромбоцитната агрегация. От друга страна, хепаринът може да усили тромбоцитната агрегация, причинена от други индуктори (освен тромбин), и това свойство до известна степен зависи от молекулно тегло - способността да се предизвика агрегация на тромбоцити е по-слабо изразена при хепаринови фракции с къси мукополизахаридни вериги и ниско молекулно тегло. че високомолекулните фракции на хепарина имат две активни места: една за свързване с антитромбин III, а другата за реакция с тромбоцитната мембрана, докато фракции с ниско молекулно тегло от него имат само едно място на свързване, афинитет за антитромбин III.

През 80-те години започнаха да се появяват доклади, че хепаринът може да подобри кръвообращението при животни с исхемия на миокарда. Същият ефект върху кръвообращението се осъществява от продължителна миокардна исхемия, която при животните се дължи на частична лигатура на коронарната артерия, а при хората тя може да се възпроизведе чрез повторни физически упражнения.

Доказано е синергизъм на действието на хепарин и миокардна исхемия върху развитието на колатерално кръвообращение при пациенти с ИБС със стабилна стенокардия. Доскоро обаче антиисхемичният ефект на продължителната терапия с хепарин практически не се използва при лечението на стабилна ангина, тъй като за постигане на клиничния ефект, обикновеният хепарин трябваше да се прилага няколко пъти на ден в продължение на няколко седмици.

И само с появата на нискомолекулни хепарини, които могат да се прилагат 1 път на ден, е възможно да се докаже, че при хората, хепариновата терапия и упражненията имат синергичен ефект върху кръвообращението. Хиполипидемичният ефект на хепарина е станал възможен в клиничната практика при лечението на коронарна артериална болест и други клинични форми на атеросклероза, дължащи се на развитието на серумен сулфоксид от хепариновия антитромботичен препарат, който, за разлика от други хепарини и хепариноиди, може да се прилага орално за дълго време.

В продължение на много години се смяташе, че хепарин и други гликозаминогликани не се абсорбират в стомашно-чревния тракт, тъй като животните не показват забележими промени в параметрите на кръвосъсирването дори след прилагане на големи дози редовен хепарин вътре. През 80-те години е установено, че и хепаринът, и другите гликозаминогликани се абсорбират добре в стомаха и червата, както и абсорбцията на гликозаминогликамини. е пасивен процес. Друго нещо е, че в процеса на абсорбция на хепарин, когато той е в контакт с лигавицата на стомашно-чревния тракт, се наблюдава частично десулфатиране на значителна част от погълнатата доза от лекарството. В резултат на частичното десулфатиране на хепарина в стомашно-чревния тракт неговата антикоагулантна активност се намалява. Но най-важното е, че десулфиралият хепарин губи афинитет към мембраните на ендотелните клетки и повечето от тях остава в кръвния поток. Хепарин, циркулиращ в кръвта, лесно се улавя от черния дроб, където се разрушава от действието на хепариназата, и частично се екскретира от бъбреците в непроменена или деполимеризирана форма. Така, когато се приема нормален или нискомолекулен хепарин перорално, в резултат на частично десулфатиране, неговата антитромботична активност се намалява и елиминирането от тялото се ускорява значително. Следователно, за перорална терапия с хепарин е необходимо да се създаде специална фармацевтична форма на хепарин, която да ускори нейната абсорбция и по този начин да намали степента на нейното десулфатиране. Такива лекарствени форми за хепарин за орално приложение през 80-те и 90-те години са създадени в САЩ, Япония, Германия и Италия, но по неизвестни причини само лекарственият сулодексид е открил клинична употреба.

Въпреки появата през последните години на различни титриботични лекарства, клиничната област на обикновения хепарин остава доста широка: профилактика и лечение на дълбоки венозни тромбози на долните крайници, лечение на остър ПЕ, нестабилна стенокардия на остър ИМ, периферна тромбоза, исхемичен (тромбоемболичен) инсулт и някои други заболявания и състояния. За профилактични цели хепаринът се използва широко при ортопедични, хирургически, неврологични и терапевтични пациенти с висок риск от развитие на дълбока венозна тромбоза на долните крайници (и следователно на белодробната емболия) при пациенти, подложени на хемодиализа, както и при хирургични операции с използване на кардиопулмонарен байпас ( Таблица 7).

За терапевтични цели обикновено се използва хепаринова терапия в случаите, когато тромболитичната терапия е неефективна (например с нестабилна ангина) или не е налична.

Понастоящем има три начина за предписване на нормален хепарин: 1) подкожно; 2) интравенозно интермитент; 3) непрекъснато интравенозно.

Подкожното приложение на хепарин в малки или средни дози, като правило, се използва за профилактични цели. Малки дози хепарин (10 000-15 000 IU / ден) се предписват за предотвратяване на дълбока венозна тромбоза на долните крайници и следователно на тромбоемболични усложнения при пациенти с общ хирургичен профил. Първата доза хепарин (5000 U) се прилага 2 часа преди операцията, след това се предписва 5000 U на всеки 8 или 12 часа за период до 7 дни, и е желателно да се вземат първите 2 дни от началото на пълното възстановяване на двигателната активност на пациента. Някои хирурзи са ограничени до подкожно приложение на 3500 IU хепарин 3 пъти дневно. Не е необходима мониторингова терапия с малки дози хепарин, освен ако пациентът не е показал анамнеза за хеморагична диатеза.

Таблица 2 Основни индикации за назначаване на хепарин в кардиологията

1. Остра PEH (лечение)

2. Нестабилна ангина (лечение) t

3. Дълбока венозна тромбоза на долните крайници (профилактика и лечение)

4. Остра MI (допълнение към тромболитична терапия, профилактика на тромбоемболични усложнения при пациенти с висок риск)

5. Балонна коронарна ангиопластика (предотвратяване на повторното включване през първите часове или дни)

6. Преходен мозъчно-съдов инцидент (лечение в случай на неефективност на аспирин и други лекарства)

7. Остър тромбоемболичен инсулт с кардиогенен произход (лечение, например, на пациенти с предсърдно мъждене или протезни сърдечни клапи)

8. Друга артериална и венозна тромбоза (лечение и профилактика)

Подкожното приложение на средни дози хепарин (10 000 - 15 000 IU на всеки 12 часа или 7 000 - 10 000 IU на всеки 8-10 дни под контрола на APTT обикновено се използва профилактично при ортопедични, гинекологични или урологични пациенти с висок риск от развитие на дълбока венозна тромбоза на долните крайници. Средните дози хепарин се предписват при такива пациенти след операцията, но някои хирурзи препоръчват инжектиране на 5 000 U от подкожно 2 часа преди операцията.

За да се предотвратят тромбоемболични усложнения, средните дози хепарин се предписват под формата на 3-10-дневен курс след венозна тромбоза или в острия период на миокарден инфаркт.

Резултатите от наскоро завършени проучвания не изключват терапевтичната ефективност на хепаринотерапията под формата на подкожни инжекции под контрола на АРТТ с нестабилна стенокардия и дълбока венозна тромбоза на долните крайници. Така D.Hirsch et al. (1996) използва подкожни инжекции на редовен хепарин за първоначално лечение на дълбока венозна тромбоза на долните крайници. Първата доза хепарин е 500 U / kg на ден под формата на 3 инжекции (167 KD / kg всеки) с интервал от 8 часа. Инжекциите с хепарин са дадени на 6-14 и 22 часа, взета е кръв за определяне на APTT в средата на интервала доза-доза, t. д. на 2, 10 и 18 часа. За селекцията на дозата на хепарина, в зависимост от размера на АРТТ, беше използвана номограма, показана в Таблица 2. 3.

Тромбинови инхибитори

Инхибиторите на тромбин се използват в съвременната медицина за възстановяване след сърдечно-съдови операции, главно след коронарен байпас.

По време на регенерацията след операцията, рискът от тромбоза, синдром, който може да бъде фатален поради блокиране на големи и важни кръвни пътища, рязко се увеличава.

За да се предотвратят усложнения или смърт, свързани с тромбоза, специалистите използват различни непреки инхибитори на тромбина. Те предотвратяват производството на това вещество, не позволявайки му да запушва кръвоносните съдове и да доведе до ограничаване на силата на сърцето или белите дробове.

Класът на индиректните антикоагуланти обаче е остарял. Тази статия се фокусира върху сегашното поколение лечения на тромбоза, които са по-селективни.

Недостатъци на традиционните антикоагуланти

От изобретяването на коронарния байпас хирургия, и следователно, разпространението на тромбоза, са използвани косвени антикоагуланти. Те се основават на действието на хепарин и хепариноиди.

Този клас лекарства, въпреки че помага за борба с производството на тромбоцити, предотвратява образуването на кръвни съсиреци и в същото време има много недостатъци.

Различават се следните недостатъци на класа хепарин:

1. Лекарствата, които са директни инхибитори на тромбина, не могат да повлияят тромбоцитите, свързани с фибриновия съсирек. Те водят до унищожаване на съсирек, но нямат време да отстранят сами опасните клетки. В резултат, посочените тромбоцити се освобождават и могат да доведат до повторна оклузия на съдовете. За да се предотвратят усложнения, след употребата на хепарин, пациентът трябва да се следи внимателно за известно време.
2. Хепарин не работи добре, ако пациентът е увреден при производството на антитромбин III от организма. Такова отклонение може да възникне като наследствено, а при много пациенти със сърдечно-съдови заболявания е временно, причинено от продължителна терапия с хепаринови лекарства. Във връзка с тази функция хепаринът може изобщо да не елиминира съществуващите кръвни съсиреци.
3. Някои плазмени протеини, съдържащи се в човешкото тяло, значително намаляват ефекта от използването на остарял клас коагуланти.

Всички тези недостатъци водят до факта, че въпреки съвременните методи на антитромботична терапия, вероятността от смърт след сериозни хирургични интервенции в сърдечната област остава на ниво от 25-50%.

За да се намали тази цифра, специалистите в областта на медицината и фармацевтиката от дълго време развиха по-напреднали аналози.

Възможно е да се създадат директни антикоагуланти без тези недостатъци през 1955 г., но пълното им използване започна само в края на 2000-те години.

Сегашното поколение инхибитори на тромбина: характеристики на състава и приложение

Нов пряк тромбинов инхибитор се основава на действието на естествения (естествен) хирудин. Това е вещество, което се съдържа в слюнката на някои видове пиявици.

През 20 век, използвайки ДНК техники, е възможно да се създаде модифициран изкуствен хирудин, който не се различава от естествения. След това веществото започва да изпитва в лабораторни условия.

Хирудин показва следните положителни свойства, когато се използват директни тромбинови инхибитори като лекарства:

1. Възможност за експозиция на тромбин, свързан с фибрин. Сега дори тромбоцитите, разположени във фибриновите съсиреци, преустановяват негативното си въздействие върху съдовете, не освобождават и не водят до повторна тромбоза.
2. Действието на лекарствата не зависи от състоянието на пациента. Дори ако той лошо произвежда трети тип антитромбин поради наследствена предразположеност или ефектите на терапията, хирудинът допринася за инхибирането на тромбина в същата степен.
3. Дори и с наличието на плазмени протеини, хирудинът продължава своето действие, тъй като не е склонно да се свързва с тях, като хепарин.

Така новото поколение лекарства има пряк ефект и може да действа селективно върху всички източници на тромбин, включително скрити, свързани с фибринови съсиреци. Когато се използва такъв вид вещество, рискът от смърт поради повтаряща се тромбоза води до нула.

Недостатъците на съвременните средства

Новото поколение лекарства, които се наричат ​​преки тромбинови инхибитори, имат един основен недостатък - висока цена. Курсът на лечение от 3 дни (средният период на възстановяване при тромбоза) ще струва на медицинската институция 1000 долара.

Въпреки че цената на курса е висока, всъщност разходите за медицинска клиника при използване на хирудин и неговите аналози могат да бъдат по-ниски, отколкото в случая с хепарин.

Това се дължи на факта, че след прилагането на хирудинови препарати усложненията се срещат по-рядко, почти никога не се появява необходимост от повторно лечение.

Хепаринът не намалява риска от ретромбоза и след употребата му пациентът може отново да страда от запушване на кръвоносните съдове. Справянето с тези усложнения понякога се оказва по-скъпо от първоначалното използване на хирудин.

Характеристики на хирудин и неговите аналози

Има няколко основни лекарства от новото поколение, които са директни инхибитори на тромбина. Това е не само изкуствен хепарин, но и неговите производни, както и синтетични аналози.

Всички съединения се различават по степен на действие, тежест на страничните ефекти, риск от ретромбоза. По-долу са посочени четири основни вещества, някои от които се използват активно като първична или адювантна терапия за тромбоза.

хирудин

Хирудин се счита за най-добрия инхибитор на тромбина. Той има специфичен ефект върху това вещество: предотвратяване на производството на тромбин и унищожаване на съществуващите съсиреци, хирудин не повлиява подобни по състав молекули.

Поради това способността на кръвта да коагулира не се намалява и пациентът не страда от повишено вътрешно или външно кървене.

Лекарството може да се използва орално, но в този случай ефектът ще бъде почти невидим. Въвеждането на вена в мускула или под кожата е оптимално.

Поради наличието на няколко приложения, инструментът е подходящ за много видове пациенти, включително тези с кожни алергии или мускулни проблеми.

Лекарството остава в кръвта до 6 часа, въпреки че средният му ефект трае 4 часа. Действието става забележимо след половин час след приложението. След 8-18 часа, стойностите на тромбина се връщат към нормални, докато рискът от ретромбоза е с нула.

Пациентите с бъбречна дисфункция трябва да намалят дозата на лекарството, защото поради бъбречна недостатъчност хирудинът се елиминира по-бавно от организма.

хируген

Хируген е синтетичен аналог на хирудин. Въпреки че се отличава със способността си да предотвратява запушването на кръвоносните съдове с тромбин и в същото време не нарушава съсирването на кръвта, веществото има ниска ефективност.

Степента на борба с тромбина е ниска и, според експерти, може да е недостатъчна, за да спаси живота на пациента. Поради тази причина, hirugen не се използва в медицинската практика. Веществото дори не е преминало клинични изпитвания.

Хирулог

Хирулог е протеин от изкуствен произход. Ефективността на веществото е силно зависима от дозата, което ви позволява да регулирате ефекта на съединението върху кръвните характеристики.

Въпросното вещество е с 30% по-ефективно от хепарина. При клинични проучвания беше установено, че съединението в 77% от случаите причинява подобрение в състоянието на пациент с миокарден инфаркт 90 минути след приложението. При сходна употреба хепаринът помага само в 47% от всички случаи.

Хирулогът може да предизвика повишено кървене, но те са два пъти по-редки, както при традиционния хепарин.

Усложненията след въвеждането на синтетичния аналог на хирудин се срещат само в 3% от случаите, докато хепаринът дава 11% с болусно приложение. Става дума за усложнения от хеморагичен тип.

За съжаление, в допълнение към тях, хирургът може да предизвика хематурия и тежко кървене, което изисква кръвопреливане. Въпреки че честотата на поява на последния страничен ефект е само 3,7%.

аргатробан

Argatroban е полипептид. Той е обратим инхибитор на тромбина. Проучванията, проведени върху доброволци, показват, че веществото се понася добре от пациентите и коригирането на дозите може да увеличи или намали антикоагулантния ефект.

Лекарството се прилага интравенозно. Продължителността на действието му е 1 час. Въпреки факта, че веществото инхибира продукцията на тромбин, който е отговорен за съсирването на кръвта, няма увеличаване на кървенето след прилагане.

При пациенти с ангина пекторис лекарството може да намали нивото на фибринопептид и да елиминира болката. Въпреки това, в 23% от случаите, пациентите са имали втора атака на ангина, която е свързана с използването на високи дози агратробан.

При миокарден инфаркт, аргатробан показва по-добри резултати от хепарина. Докато хепарин предизвиква тежко кървене при всеки 10 пациент, ниските дози на въпросната субстанция също водят само до 2,6% от случаите, което е почти 4 пъти по-малко.

Това вещество обикновено се използва като допълнение при лечението на хепарин. Това позволява да се намали дозата на последното и да се намали вероятността от опасно кървене.

Антикоагулантите трябва да се избират въз основа на състоянието на пациента, като се вземат предвид възможните усложнения и странични ефекти. Препоръчва се ново поколение тромбинов инхибитор да се използва в случаите, когато ефективността на хепарина е вероятно да намалее, а също и ако пациентът е в особено тежко състояние.

Терапията трябва също да вземе предвид вероятността от ретромбоза. Ако превишава определен процент, лекарите трябва да преминат към директни антикоагуланти.

Употребата на директни тромбинови инхибитори постепенно се увеличава. Те ще бъдат все по-поръчвани и тъй като това намалява цената на лекарствата.