Нискомолекулни хепаринови лекарства

Нискомолекулни (фракционирани) хепарини са лекарства със средно молекулно тегло от 4000-500 далтона, които могат индиректно (поради взаимодействие с антитромбин III) да инхибират образуването и активността на тромбина и коагулационния фактор Ха, което води до антикоагулантни и антитромботични ефекти.

Хепарините с ниско молекулно тегло (фракционирани) се получават чрез химична или ензимна деполимеризация на нефракциониран хепарин, отделен от чревната лигавица на прасета.

Хепарините с ниско молекулно тегло (фракционирани) са съставени от полизахариди с молекулно тегло от 4000-6000 далтона.

Тази група включва лекарства далтепарин натрий (Fragmin), надропарин натрий (Fraksiparin), натриев ревипарин (Clivarine), еноксапарин натрий (Clexane).

Антикоагулантните и антитромботичните ефекти на нискомолекулни (фракционирани) хепарини се осъществяват чрез свързване на лекарства с антитромбин III и чрез ускоряване на процеса на инхибиране на активността на кръвния коагулационен фактор Ха и тромбин.

При нискомолекулни (фракционирани) хепарини, съотношението на активност срещу фактор Ха (антитромбоцит) и активност срещу фактор IIа (антикоагулант) е около 3: 1.

Надропарин натрий и сулодексид са способни да активират фибринолиза чрез пряко влияние върху освобождаването на тъканен плазминогенен активатор, водещо до модификация на хемореологични параметри (намаляване на вискозитета на кръвта и на тромбоцитния и мембранния гранулоцитен оборот).

Разлики в механизма на действие на нискомолекулни (фракционирани) хепарини от нефракциониран (стандартен) хепарин

Хепарини с ниско молекулно тегло - обхват на приложение и преглед на лекарства

Хепарините с ниско молекулно тегло (фракционни) често се използват за различни тромботични заболявания. Те подобряват съсирването на кръвта и намаляват риска от образуването на кръвни съсиреци, като по този начин намаляват пропускливостта на стените на кръвоносните съдове.

Преди да започнете да използвате продуктите от тази група, трябва да разберете какви са тези лекарства, какъв ефект те имат върху организма и при какви индикации трябва да се използват.

Хепарините с ниско молекулно тегло (LMWH) са клас от производни на хепарин, които имат молекулно тегло от 2 000 до 10 000 далтона. Тези лекарства се използват за промяна на съсирването на кръвта. Използва се за лечение на различни патологии на тромбоза, с разширени вени и за лечение на венозна тромбоемболия.

Около средата на 70-те години беше установено, че чрез промяна на физичните и химичните свойства на хепарина се получават доста полезни фармакологични характеристики.

Тъй като 1/3 от една хепаринова молекула причинява своята активност с антикоагулантно течение. От средата на 80-те години те започнаха да създават лекарства, които съдържат нискомолекулни хепарини.

Фармакологични свойства

LMWH се произвежда от нормалния хепарин чрез химична и ензимна деполимеризация. Хепарините с ниско молекулно тегло имат хетерогенни свойства според тяхната молекулна маса и имат антикоагулантна активност.

Средното молекулно тегло на хепарините с ниско молекулно тегло е от 4000 до 5000 далтона, понякога може да варира между 1000 и 10 000 далтона.

Всички хепарини с ниско молекулно тегло имат редица фармакологични свойства:

• тези вещества нямат изразен ефект върху инактивирането на тромбина, поради малките параметри на молекулата, но въпреки това те запазват способността си да инактивират фактор Ха;
• LMWH в малка степен се комбинират с плазмени протеини, което води до силен ефект от антикоагулантния тип;
• тези компоненти са слабо свързани с макрофаги и ендотелни клетки, което в резултат води до дълъг полуживот и удължено действие;
• лекарства почти не взаимодействат с тромбоцитите и PF4, тези свойства причиняват тяхната намалена честота на тромбоцитопения.

Сфери на приложение

Хепарините с ниско молекулно тегло се използват широко в медицината в съдовата хирургия и флебология. Препаратите на базата на тези компоненти се използват за лечение на различни тромботични заболявания на вените и кръвоносните съдове, тромбоемболизъм, разширени вени, както и при заболявания на сърцето, по-специално миокарден инфаркт.

Въз основа на това вещество са създадени голям брой лекарства, които помагат в борбата срещу тези състояния и болести.

Лекарства с нискомолекулни хепарини се използват при следните условия:

• по време на профилактично лечение на тромбоемболизъм при ортопедични хирургични интервенции, както и при общи хирургични интервенции преди и след операцията;
• по време на профилактично лечение на тромбоемболизъм при хора с повишен риск от неговото проявление, както и при пациенти, които са в легла с терапевтични патологии в остра форма - с дихателна недостатъчност в остра форма, с инфекциозни лезии на дихателния тип, с остра сърдечна недостатъчност;
• по време на терапевтичната терапия на нестабилна стенокардия, както и инфаркт на миокарда без наличие на патологична Q вълна на ЕКГ;
• по време на лечението на тромбоза на дълбоко вкоренени вени в острата форма;
• по време на терапевтично лечение на белодробна емболия;
• по време на лечението на тежка тромбоза;
• за профилактично лечение на коагулацията и тромбозата в система с екстракорпорална циркулация при хемодиализа и хемофилтрация.

Топ 15 на най-популярните лекарства от групата

Лекарства, съдържащи хепарини с ниско молекулно тегло: t

Механизъм на действие

Всички лекарства с фракционни хепарини имат високо ефективни антитромботични и слаби анти-съсирващи свойства. Имате пряко въздействие. Предотвратяване на процеси на хиперкоагулация.

Лекарствата на базата на NMG имат следните свойства:

1. Те имат продължителен антитромботичен ефект, затова се използват за различни тромбоемболични патологии.
2. Леко се предизвиква инхибиране на образуването на тромбин.
3. В малка степен те могат да повлияят първичната хомеостаза, адхезията и тромбоцитната агрегация и се считат за слаби антикоагуланти. Тези свойства се дължат на ниски ефекти върху антикоагулантните тестове, както и на ниски хеморагични ефекти.
4. Те имат антикоагулантно действие върху кръвта, дължащо се на свързването на плазмения антитромбин и инхибирането на фактор Ха. Когато се използват лекарства на базата на LMWH в малки дози, те нямат практически ефект върху периода на кървене, продължителността на кръвосъсирването и активираното парциално тромбопластиново време (APTT).

На какви показания приемът е противопоказан

Лекарства с нискомолекулни хепарини са противопоказани за употреба със следните показания:

• по време на появата на повишена алергична реакция към активния елемент;
• при нарушения в системата на кръвосъсирване, както и хипокоагулация, хеморагична диатеза (хемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие на повишена капилярна пропускливост);
• при хеморагичен инсулт, енцефаломалация, травматични увреждания, свързани с централната нервна система, остро интракраниално кървене, хирургични интервенции на централната нервна система, мозъчна аневризма на главата;
• с различни хирургични интервенции от офталмологичен тип;
• ретинопатия по време на захарен диабет;
• при наличие на язва на стомаха и дванадесетопръстника в остра форма;
• ако има стомашно и чревно кървене;
• по време на белодробен кръвоизлив, активна туберкулоза;
• по време на бъбречно заболяване в тежка форма;
• тежко бъбречно увреждане;
• по време на неконтролирана артериална хипертония в тежка форма;
• с бактериален ендокардит;
• Всеки хепарин с ниско молекулно тегло не се използва по време на бременност през първия триместър.

С изключителна предпазливост средствата от тази група се използват в следните случаи:

• с повишен риск от кървене;
• с язва на стомаха;
• ако има нарушения на кръвообращението в мозъка с исхемичен тип;
• ако има скорошно травматично увреждане или операция на мозъка;
• по време на хипертония с неконтролиран поток;
• при наличие на церебрална васкуларна тромбоза;
• при нарушения във функционирането на черния дроб, бъбреците, панкреаса;
• с интрамускулни инжекции, епидурална, гръбначна пункция;
• по време на диабет;
• жени над 60 години;
• в рамките на 36 часа след доставката;
• по време на невралгични и офталмологични операции.

Характеристики на използването на средствата

Всички лекарства с хепарини с ниско молекулно тегло не могат да бъдат взаимозаменяеми, те трябва да се използват само както се препоръчва в инструкциите.

По време на лечението е невъзможно да се замени едно лекарство с LMWH с друго. Всички средства от този тип се прилагат подкожно или интравенозно.

Използването на тези средства по мускулен метод е забранено. Дозировката на лекарствата се определя индивидуално, в зависимост от заболяването и данните от изследването. Лечението и лечението трябва да се предписват само от лекар.

Условия за ползване на групата лекарства:

• лекарството се прилага подкожно;
• по време на въвеждането е необходимо да се повдигне сгъването между пъпа и долната част на корема;
• иглата се поставя вертикално;
• след въвеждането на гънките трябва да се задържи за известно време;
• лекарството може да се прилага в горното рамо или в горната част на бедрото;
• след инжектирането на лекарството мястото не трябва да се втрива.

Ако възникне такава необходимост, трябва да се извърши анализ на функционалния тип анти-Ха. В тези случаи кръвта се взема за преглед 3-4 часа след инжектирането, когато съдържанието на анти-Ха в кръвта достигне най-високото ниво.

Нормалното съдържание на анти-Ха в кръвната плазма трябва да бъде в диапазона от 0,2 - 0,4 IU анти-Ха / мл. Максимално допустимото съдържание е 1 - 1,5 IU анти-Ха / мл.

Струва си да се припомни, че всички лекарства от тази група се различават по метода на производство, молекулно тегло, активност.

Как да поставите инжекция NMG Clexane:

Ревю на флеболог

Мнението на професионалист за LMWH.

Всички лекарства на основата на нискомолекулни хепарини се използват главно за профилактика на тромбоемболични заболявания и техните усложнения.

Тези средства имат антитромботичен ефект, който води до изтъняване на кръвта и предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци в съдовете. Ето защо, тези лекарства не се препоръчват за употреба при наличие на висока вероятност за кървене.

Прилагайте ги само в съответствие с инструкциите, в зависимост от заболяването. Направете инжекции от този тип подкожно или интравенозно, но не интрамускулно.

Нискомолекулните лекарства помагат за елиминирането на различни сериозни тромбоемболични патологии. Използването им предотвратява образуването на кръвни съсиреци, разширени вени и други опасни заболявания на вените и кръвоносните съдове. Те трябва да се прилагат стриктно съгласно инструкциите, след подходящ преглед и консултация с лекар.

Хепарини с ниско молекулно тегло: класификация и списък на най-добрите лекарства

Васкуларната тромбоза е една от основните причини за смърт, дължаща се на лезии на сърдечно-съдовата система. Като се има предвид това, съвременните кардиолози обръщат голямо внимание дори не на ранната диагностика на тромбозни образувания в човешките съдове, а на тяхната превенция чрез терапия със специализирани лекарства.

Името на тези лекарства - антикоагуланти. Накратко, посоката на тяхното действие е такава, че веднъж в човешкото тяло те действат върху факторите на кръвни съсиреци, като по този начин значително намаляват рисковете.

В днешната статия ще говорим за една от разновидностите на антикоагулантите, а именно за хепарините с ниско молекулно тегло. Същността, класификацията и характеристиките на употребата на тези лекарства са описани подробно по-долу.

Няколко думи за действието на нискомолекулни хепарини

Хепарини с ниско молекулно тегло - лекарства, които имат антитромботични свойства

Вероятно някой е чувал за такова явление като съсирване на кръвта. Обикновено това се случва при наранявания при хора за неутрализиране на кървенето. Въпреки това, при някои патологии или недостатъчен тонус на сърдечно-съдовата система, кръвосъсирването се увеличава значително и това, което е най-ужасно, се случва вътре в съдовите структури, като по този начин блокира техните лумени.

Характерът на това явление се свежда до факта, че кръвните клетки - тромбоцити, отговорни за образуването на кръвни съсиреци в процеса на коагулация, започват да взаимодействат с определени видове протеини - фактори на съсирването. В резултат на това взаимодействието на две съединения в кръвната плазма провокира образуването на фибрин, обгръщащ тромбоцитната клетка. Тази симбиоза е причина за запушване на кръвоносните съдове, което води до тяхната лоша пропускливост и съответните усложнения. За да се неутрализира такова сливане на обстоятелствата, се използват антикоагуланти, които блокират вече разгледаните реакции чрез принудително разреждане на кръвта.

Хепарините с ниско молекулно тегло (фракционни) са един от видовете антикоагуланти.

Тези лекарства принадлежат към първата група антикоагулантни вещества и често се използват в съвременната кардиология за предотвратяване или директно лечение на патология на тромбоза. Получават се хепарини с ниско молекулно тегло, главно благодарение на процеса на сложни химични реакции на базата на промяна в първоначалната структура на естествените хепарини (например, свине, присъстващи в чревния епител). Резултатът от химическата модернизация е 30-35% намаление на антикоагулантните молекули, което им дава маса в диапазона от 4000-6000 далтона.

От гледна точка на фармакологичното действие на хепарините, горните манипулации ни позволяват да им дадем две основни свойства:

• антикоагулант (инхибира или напълно замразява образуването на фибрин в човешката сърдечно-съдова система);
• антитромботичен (намалява риска от образуване на кръвни съсиреци в съдовете).

Трябва да се отбележи, че за постигане на реален ефект на нискомолекулни хепарини е възможно само с подкожно или интравенозно приложение. Таблетки и други форми на този клас лекарства не се използват поради нулева ефективност.

Показания за употреба на лекарства

Най-често се предписват лекарства за остра дълбока венозна тромбоза.

Горните фармакологични свойства на нискомолекулните хепарини определят основния им фокус - лечение или профилактика на патологията на тромбоза.

Ако разгледаме показанията за по-широко използване на антикоагуланти, трябва да подчертаем:

• профилактичен тромбоемболизъм след подходящи операции
• профилактично лечение на тромбоза при хора с предразположение към такива
• профилактична терапия на пациенти, подложени на операция на сърдечно-съдовата система на всяка формация
• лечение на нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт на някои видове
• лечение на остра тромбоза на дълбоки вени
• лечение на белодробна емболия
• лечение на тежка тромбоза
• хемодиализа и хемофилтрация

На базата на нискомолекулни хепарини е създадено значително количество лекарства. Във всеки случай, всички те са предназначени да се отърват от патологията на тромбоза или от рисковете от тяхното развитие.

Не забравяйте, че назначаването на антикоагуланти - прерогатив на лекаря, така че самолечението в това отношение е по-добре да не се прави. Най-малко, като се вземат предвид противопоказанията за използването на нискомолекулни хепарини и редица странични ефекти от такива.

Класификация на антикоагулантите

Класификацията на лекарствата се основава на методите за получаване на солесъдържащи съединения.

За окончателното разбиране на естеството на разглежданите хепарини днес не би било излишно да се обръща внимание на общата класификация на антикоагулантите.

В съвременната кардиология тези лекарства се разделят на две големи групи:

1. Директно действие, действащо директно върху основните фактори на кръвни съсиреци (предимно тромбин). Тази група лекарства включва хепарини, техни производни и подобни гликозаминогликани (например, хепаран и дерматан), които са индиректни тромбинови инхибитори. Това означава, че маркираните вещества могат да имат антитромботичен ефект само ако има определени вещества в кръвта (антитромбин III е от особено значение). Директните антикоагуланти включват също директни тромбинови инхибитори, които във всеки случай действат върху факторите на кръвосъсирването. Те включват хирудин, неговите аналози и редица олигопептиди.
2. Непряко въздействие върху косвените фактори на тромбоза и не винаги в състояние напълно да елиминира рисковете от такива. Основните представители на тази група лекарства са монокумарините, индандиите и дикумарините.

Като обобщава класификацията на антикоагулантите, е възможно да се образуват няколко важни разпоредби за хепарините с ниско молекулно тегло, които се разглеждат днес. Най-важните от тях са:

• Зависимостта на хепарините от наличието на определени вещества в кръвта, т.нар. Субфактори на тромбообразуването, при отсъствието на които употребата на хепаринови препарати е неефективна.
• Техният по-силен ефект в сравнение с представители на непреки антикоагуланти.
• Необходимост от задължителна консултация с кардиолог, преди да се вземат нискомолекулни хепарини.

Може би това разглеждане на фармакологичните свойства и общия характер на антикоагулантите ще бъде завършено и ще пристъпи към проучване на профила на хепарините с ниско молекулно тегло.

Преглед на най-добрите инструменти

Hemapaksan се отнася до директно действащи антикоагулантни лекарства.

Както беше отбелязано по-рано, нискомолекулните хепаринови антикоагуланти са много, много произвеждани. Тъй като посоката на действие на всички тях е напълно идентична, изключително важно е да се избере най-ефективното средство за лечение.

След серия от консултации с професионални кардиолози, нашият ресурс избра 10 най-добри хепарини с ниско молекулно тегло.

Те включват следните лекарства:

• Надропарин калций.
• Gemapaksan.
• Fragmin.
• Фраксипарин.
• Klivarin.
• Eniksum.
• Dalteparin.
• Flenoks.
• Novoparin.
• Clexane.

Във връзка с всяко от разгледаните средства кардиолозите ги различават:

1. доста дълъг антитромботичен ефект
2. значително инхибиране на образуването на тромбин
3. възможност за допускане за превантивни цели
4. антикоагулантни ефекти
5. приемлива цена

Не забравяйте, че преди да вземете каквото и да е лекарство е изключително важно да се консултирате с лекар и подробно проучване на приложените към него инструкции. В противен случай рисковете от организиране на терапия, които са неефективни или дори опасни за здравето, са доста високи.

Противопоказания и възможни странични ефекти

За нарушения на съсирването на кръвта наркотици са противопоказани!

При организиране на лечението с антикоагуланти от всяка формация е изключително важно да се изключи наличието на противопоказания за употребата им при конкретен пациент. Между другото, има много забрани за приемане на тези лекарства.

В случай на хепарини с ниско молекулно тегло трябва да се подчертае следното:

• алергични прояви към такива;
• нарушения на кръвосъсирването
• хеморагичен инсулт
• encephalomalacia
• сериозни увреждания на ЦНС
• предишна операция на очите
• ретинопатия при диабет
• остри стомашно-чревни язви
• склонност или висок риск от кървене в стомашно-чревния тракт и белите дробове (например, с наранявания на стомаха или активна туберкулоза)
• тежко бъбречно заболяване
• артериална хипертония
• бактериален ендокардит
• бременност от първия триместър

За специални цели и с висока степен на внимание, хепарините с ниско молекулно тегло се използват за:

1. висок риск от кървене както отворени, така и вътрешни
2. язвени лезии на стомашно-чревния тракт на не-остра форма
3. нарушения на кръвообращението в мозъка
4. исхемия на всякаква форма
5. неотдавнашни операции във всяка част на тялото
6. проблеми с черния дроб, бъбреците, панкреаса и централната нервна система
7. диабет
8. възраст на пациента от 60 години

Научете повече за антикоагулантите можете да намерите във видеоклипа:

Пренебрегвайки противопоказания или неправилно организирано лечение с антикоагуланти, трябва да се подготвите за появата на странични ефекти. Различните хора имат различни прояви и могат да имат характер:

• активиране на кървенето и тяхното неконтролирано протичане
• алергична реакция
• плешивост
• кожна некроза
• различни имунопатогенези

Когато се появят първите "странични ефекти", трябва незабавно да откажете от антикоагулантната терапия и да посетите лекар, за да прегледате по-нататъшния вектор на действията. В случай на активиране на кървенето - пациентът трябва незабавно да бъде хоспитализиран.

Предимства и недостатъци на антикоагулантната терапия

Не се правят хепарини с ниско молекулно тегло под формата на таблетки!

В края на днешната статия ще се съсредоточим върху предимствата и недостатъците на антикоагулантната терапия с нискомолекулни хепарини.

Да започнем с предимствата на тези лекарства, които се изразяват в:

• висока производителност
• относителна лекота на приемане
• ниска честота на употреба (не повече от веднъж на ден)
• редки провокационни странични ефекти
• удобен мониторинг на ефективността на организираната терапия

Що се отнася до недостатъците, те трябва да включват:

• необходимостта от инжектиране на лекарството, което не е приемливо за всеки пациент
• наличието на значителен брой противопоказания
• невъзможността да се организира висококачествено и безопасно самолечение

На това, може би, ще завършим прегледа на нискомолекулните хепарини. Надяваме се, че представеният материал е полезен за вас и даде отговори на вашите въпроси. Желая ви здраве и успешното лечение на всички заболявания на тялото!

Забелязахте грешка? Изберете го и натиснете Ctrl + Enter, за да ни кажете.

Нискомолекулни хепарини (NMG)

антикоагулант хирудин активатор на кръвта

Резултатите от клиничните проучвания показват ефективността на хепарина при остър миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, тромбоза на дълбоките вени на долните крайници и някои други състояния. Въпреки това, невъзможността да се предскаже точността на антикоагулантния ефект с точност изисква редовни и чести лабораторни изследвания за определяне на времето за съсирване на кръвта или на активираното парциално тромбопластиново време. В допълнение, хепаринът има странични ефекти, по-специално, той може да причини остеопороза, тромбоцитопения, и също така насърчава тромбоцитната агрегация. В тази връзка са разработени нискомолекулни хепарини (LMWHs), изолирани от нефракциониран хепарин.

От химическа гледна точка хепаринът е смес от полимери, състоящи се от остатъци от захариди, чиято молекулна маса варира от 5000 до 30,000 D. Молекулите на такъв полимер се свързват с плазмения антитромбин - определена пентазахаридна последователност.

Фиг.1. Структурна и функционална пентазахаридна последователност на хепарините.

Когато хепарин взаимодейства с антитромбин, активността на последния се увеличава драстично. Това създава предпоставки за потискане на каскадата от реакции на кръвосъсирването, поради което се реализира антикоагулантния ефект на хепарина. Трябва да се отбележи, че "нефракционираният" хепарин съдържа полимери с различна дължина на веригата. Малките хепаринови молекули усилват антикоагулантния ефект чрез потискане на активността на фактор Ха, но те не са в състояние да усилят ефекта на антитромбин, насочен към инхибиране на коагулационния фактор Па. В същото време по-дългите вериги на хепарините повишават активността на антитромбин по отношение на фактора РА. Хепарините, които активират антитромбин, съставляват третата част от тези, които образуват нефракциониран хепарин.

По този начин, от химическа гледна точка, LMWH са хетерогенна смес от сулфатирани гликозаминогликани. Лекарствата на базата на LMWH имат няколко предимства пред нефракционирания хепарин. По този начин, когато се използват, дозо-зависимото антикоагулантно действие може да бъде предсказано с по-голяма точност, те се характеризират с повишена бионаличност след подкожно приложение, по-дълъг полуживот, ниска честота на тромбоцитопения, освен това, не е необходимо редовно да се определя времето на съсирване на кръвта или активираното парциално тромбопластиново време.

Фиг. 2. Особености на антикоагулантното действие на "нефракциониран" хепарин (UFH) и неговите нискомолекулни производни (LMWH)

Fraxiparine ®

Активна съставка:

Съдържанието

Фармакологична група

Нозологична класификация (МКБ-10)

3D изображения

Състав и форма на освобождаване

в блистер 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,3 ml; в картонена кутия с 1 или 5 блистера.

в блистер, 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,4 ml; в картонена кутия с 1 или 5 блистера.

в блистер, 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,6 ml; в картонена кутия с 1 или 5 блистера.

в блистер, 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,6 ml; в картонена кутия с 1 или 5 блистера.

в блистера 2 спринцовки за еднократна употреба от 1 ml; в картонена кутия с 1 или 5 блистера.

Описание на лекарствената форма

Прозрачен, леко опалесциращ, безцветен или светложълт разтвор.

особеност

Хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH).

Фармакологично действие

фармакодинамика

Калциевият надропарин се характеризира с по-висок анти-Ха фактор в сравнение с анти-IIa фактор или антитромботична активност. Връзката между двете дейности за надропарин е 2,5–4.

При профилактични дози, надропарин не причинява изразено намаление на активираното парциално тромбиново време (АРТТ).

По време на лечението през периода на максимална активност APTT може да бъде удължен до 1,4 пъти по-висока от стандартната. Такова удължаване отразява остатъчния антитромботичен ефект на надропарин калция.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните свойства се определят на базата на промени в активността на плазмата анти-Ха фактор. След интравенозно инжектиране, почти 100% от лекарството се абсорбира бързо. C_макс в плазмата се достига между 3 и 4 часа, ако надропарин калций се използва в режим на 2 инжекции на ден. Когато се използва надропарин калций в режим 1 инжекция на ден С_макс постигнато между 4 и 6 часа след приложението. Метаболизмът се осъществява главно в черния дроб (десулфатизация, деполимеризация). След инжектиране s / c T_1/2 Активността на анти-Ха фактора на хепарините с ниско молекулно тегло е по-висока, отколкото в случая на нефракционирани хепарини и е 3-4 часа.

Що се отнася до активността на анти-Ша фактор, когато се използват хепарини с ниско молекулно тегло, той изчезва от плазмата по-бързо от активността на анти-Ха фактора.

Екскрецията се осъществява предимно от бъбреците, в оригиналната или по-малко модифицирана форма.

При пациенти в напреднала възраст, тъй като бъбречната функция е физиологично намалена, елиминирането се забавя. Това не засяга дозата и начина на приложение на лекарството с профилактична цел, докато бъбречната функция на тези пациенти остава в приемливи граници, т.е. леко нарушен.

Преди започване на лечението на LMWH, бъбречната функция на възрастен пациент над 75-годишна възраст трябва систематично да се оценява, като се използва формулата Cockroft.

Лека до умерена бъбречна недостатъчност (Cl> 30 ml / min): в някои случаи може да е полезно да се следи нивото на активност на анти-Xa фактора в кръвта, за да се изключи възможността от предозиране в хода на употребата на лекарството.

Хемодиализа: хепарин с ниско молекулно тегло се инжектира в артериалната линия на диализната обвивка в достатъчно високи дози, за да се предотврати съсирването на кръвта в кръга. По принцип, фармакокинетичните параметри не се променят, освен в случай на предозиране, когато преминаването на лекарството в системното кръвообращение може да доведе до повишаване на активността на анти-Ха фактор, свързан с крайната фаза на бъбречната недостатъчност.

Показания лекарство Fraxiparin

Профилактика на тромбоза по време на хирургични интервенции, кръвосъсирване в екстракорпоралната циркулация по време на хемодиализа или хемофилтрация, тромбоемболични усложнения при пациенти с висок риск от тромбоза (с остра дихателна и / или сърдечна недостатъчност в интензивното отделение).

Лечение на тромбоемболия, нестабилна стенокардия и инфаркт на миокарда без вълна Q.

Противопоказания

Свръхчувствителност (включително тромбоцитопения) към Fraxiparin или други LMWH и / или хепарин в историята; признаци на кървене или повишен риск от кървене, свързани с нарушена хемостаза, с изключение на синдрома на DIC, които не са причинени от хепарин; органични увреждания на органи с тенденция към кървене (например остра стомашна или дуоденална язва); нараняване или операция на централната нервна система; септичен ендокардит.

Употреба по време на бременност и кърмене

Експериментите върху животни не показват тератогенен ефект на надропарин калций, но през първия триместър на бременността е за предпочитане да се избягва предписването на Фраксипарин както в профилактична доза, така и под формата на курс на лечение.

По време на II и III триместър на бременността, Fraxiparin може да се използва само в съответствие с препоръките на лекаря за профилактика на венозна тромбоза (когато се сравняват ползите за майката от риска за плода). Курсовото лечение през този период не се използва.

Ако има въпрос относно използването на епидурална анестезия, се препоръчва, доколкото е възможно, да се спре профилактичното лечение с хепарин най-малко 12 часа преди анестезията.

Тъй като абсорбцията на лекарството в стомашно-чревния тракт при новородени по принцип е малко вероятно, лечението с Fraxiparin на кърмачки не е противопоказано.

Странични ефекти

Най-честият страничен ефект е образуването на подкожен хематом в мястото на инжектиране. В някои случаи има поява на гъсти нодули, които не означават капсулиране на хепарин, който изчезва след няколко дни.

Големи дози Fraxiparin могат да провокират кървене на различни места и лека тромбоцитопения (тип I), която обикновено изчезва при по-нататъшно лечение. Може би временно умерено повишаване на чернодробните ензими (ALT, AST).

Некрозата на кожата и алергичните реакции са редки. Има съобщения за няколко случая на анафилактични реакции и имунна тромбоцитопения (тип II), комбинирани с артериална и / или венозна тромбоза или тромбоемболия.

взаимодействие

Развитието на хиперкалиемия може да зависи от едновременното наличие на няколко рискови фактора. Лекарства, причиняващи хиперкалиемия: калиеви соли, калий-спестяващи диуретици, АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II рецептори, НСПВС, хепарини (с ниско молекулно тегло или нефракциониран), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Рискът от хиперкалиемия се увеличава с комбинация от горните средства с Fraxiparin.

Комбинираното използване на Fraxiparin с лекарства, които засягат хемостаза, като ацетилсалицилова киселина, НСПВС, антагонисти на витамин К, фибринолитици и декстран, води до взаимно повишаване на ефекта.

Освен това трябва да се има предвид, че инхибиторите на тромбоцитната агрегация (с изключение на ацетилсалициловата киселина като аналгетични и антипиретични лекарства, т.е. при доза над 500 mg): кардиологичните и неврологичните показания, берапрост, клопидогрел, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повишават риска от кървене.

Дозировка и приложение

P / C (с изключение на използването в процеса на хемодиализа).

Този формуляр е предназначен за възрастни.

Не можете да въведете / m!

1 ml Fraciparin е еквивалентно на приблизително 9,500 IU анти-Ха факторна активност на надропарин.

Техника н / въведение

За предпочитане е да се прилага на пациента в позиционирана позиция, в подкожната тъкан на антеролатералния или постолатералния коремен колан, редуващи се на дясната и лявата страна.

Иглата трябва да бъде поставена перпендикулярно (а не под ъгъл) в притисканата кожна гънка, държана между палеца и показалеца до края на инжектирането на разтвора. Завършените спринцовки са предназначени да регулират дозата в зависимост от телесното тегло на пациента.

Профилактика на тромбоемболизъм в хирургията

Тези препоръки се отнасят за хирургични процедури, извършвани под обща анестезия.

Честота на използване. 1 инжекция на ден.

Приложената доза. Дозата се дължи на индивидуалното ниво на риск, в зависимост от телесното тегло на пациента и вида на операцията.

Ситуации с умерен тромбогенен риск. При хирургични операции, които представляват умерен тромбогенен риск, както и при пациенти без повишен риск от тромбоемболия, ефективната превенция на тромбоемболичното заболяване се постига чрез прилагане на доза от 2850 IU анти-Ха факторна активност на ден (0,3 ml).

Първоначалната инжекция трябва да се приложи 2 часа преди операцията.

Ситуации на тромбогенен риск. Операции на бедрото и коляното: дозировката на надропарин зависи от телесното тегло на пациента. Въвежда се веднъж на ден: 38 IU анти-Ха факторна активност / kg преди операция, т.е. 12 часа преди процедурата, след операцията, т.е. от 12 часа след края на процедурата, след това ежедневно, до третия ден след операцията, включително; 57 IU анти-Ха факторна активност / kg, започвайки от четвъртия ден след операцията.

Дозите, използвани при пациенти, в зависимост от телесното тегло, са както следва:

свръх доза

Случайното предозиране с въвеждането на големи дози с нискомолекулни хепарини може да предизвика кървене.

В случай на поглъщане - дори масивна доза - с нискомолекулен хепарин (досега не е отбелязано), не трябва да се очакват сериозни последици, предвид много ниската абсорбция на лекарството.

Лечение: с малко кървене - отложете следващата доза.

В някои случаи може да се покаже използването на протамин сулфат, като се има предвид следното: неговата ефективност е много по-ниска от описаната във връзка с предозиране на нефракциониран хепарин; съотношението полза / риск на протамин сулфат трябва да бъде внимателно оценено, поради неговите странични ефекти (особено анафилактичен шок).

Ако се реши да се приложи такова лечение, неутрализацията се извършва чрез бавно интравенозно приложение на протамин сулфат.

Ефективната доза на протамин сулфат зависи: от приложената доза хепарин (100 антихепаринови единици протамин сулфат могат да се използват за неутрализиране на активността на 100 IU анти-Ха факторна активност на LMWH); времето, изминало след приложението на хепарин, с възможно намаляване на дозата на антидота.

Невъзможно е обаче напълно да се неутрализира активността на анти-Ха фактора.

Освен това, кинетиката на абсорбция на хепарин с ниско молекулно тегло може да направи тази неутрализация временна и да изисква фрагментация на пълната изчислена доза протамин сулфат в няколко инжекции (2-4), разпределени за един ден.

Специални инструкции

Въпреки факта, че концентрацията на различни лекарства от нискомолекулни хепарини се изразява в международни единици на анти-Ха факторна активност, тяхната ефективност не се ограничава до анти-Ха факторна активност. Замяната на режима на дозиране на един LMWH с друг е опасна и неприемлива, тъй като Всяка схема е тествана чрез специални клинични проучвания. Поради това се изисква специално внимание и спазване на специфични инструкции за употреба за всяко лекарство.

Риск от кървене. Спазвайте препоръчваните терапевтични режими (дозировка и продължителност на лечението). В обратния случай може да се появи кървене, особено при рискови пациенти (възрастни хора, пациенти с бъбречна недостатъчност и др.).

Наблюдавани са сериозни кръвоизливи: при пациенти в напреднала възраст, особено във връзка с отслабване на бъбречната функция с възрастта; с бъбречна недостатъчност; при пациенти с телесно тегло под 40 kg; ако продължителността на лечението надвишава препоръчителната (10 дни); в случай на неспазване на препоръчаните условия на лечение (по-специално, продължителността и определянето на дозата въз основа на телесното тегло при използване на курса); в комбинация с лекарства, които увеличават риска от кървене.

Във всеки случай е необходим специален контрол при пациенти в напреднала възраст и пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност, както и с продължителност на употреба на лекарството в продължение на 10 дни. В някои случаи може да е полезно да се измери активността на анти-Ха фактор за откриване на натрупването на лекарството.

Риск от хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT). Ако пациент, лекуван с LMWH (в хода или профилактични дози) е отбелязал: отрицателна динамика на тромбоза, за която се лекува пациента, трябва да се считат за флебит, белодробна емболия, остра исхемия на долните крайници, миокарден инфаркт или инсулт. проява на хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT) и незабавно да се извърши анализ на броя на тромбоцитите.

Употреба при деца. Поради липсата на данни не се препоръчва употребата на LMWH при деца.

Функция на бъбреците. Преди започване на лечението с LMWH е необходимо да се следи бъбречната функция, особено при пациенти в старческа възраст над 75 години. Креатининовият клирънс се изчислява, като се използва формулата Cockroft и се основава на действителното телесно тегло на пациента: при мъжете, креатинин Cl = (140-годишна възраст) × телесно тегло / (0,814 × серумен креатинин), изразяваща възраст в години, телесно тегло в kg и серумен креатинин в µmol / l (ако креатинин е изразен в mg / ml, умножен по 8,8).

За жените тази формула се допълва от умножаване на резултата с 0.85.

Откриването на тежка бъбречна недостатъчност (Cl креатинин около 30 ml / min) представлява противопоказание за употребата на LMWH в курсовата форма (виж "Противопоказания").

Контрол на броя на тромбоцитите

Поради опасността от развитие на ХИТ е необходимо да се контролира броят на тромбоцитите, независимо от показанието за употреба и предписаната доза. Преброяването на броя на тромбоцитите се извършва преди началото на лечението или не по-късно от първите дни след началото на лечението и след това 2 пъти седмично по време на целия курс на лечение.

Диагнозата HIT трябва да се приеме, ако броят на тромбоцитите е 3 и / или има намаление на броя на тромбоцитите с 30-50% спрямо предишния анализ. Той се развива главно между 5 и 21 дни след започване на лечение с хепарин (с максимална честота от около 10 дни).

Въпреки това, той може да се прояви много по-рано в присъствието на пациент с анамнеза за тромбоцитопения, свързана с лечение с хепарин, в много редки случаи и след 21 дни. Събирането на такава анамнеза трябва да се извършва систематично по време на интервюто с пациента преди началото на лечението. В допълнение, рискът от HIT при многократно приложение на хепарин може да продължи няколко години или дори неопределено време (виж "Противопоказания").

Във всеки случай, появата на GIT е извънредна ситуация и изисква консултация със специалист. Всеки значителен спад в броя на тромбоцитите (30-50% от първоначалната стойност) трябва да се разглежда като алармен сигнал дори преди достигане на критични стойности. В случай на спад в броя на тромбоцитите, трябва: незабавно да се провери броят на тромбоцитите.

Преустановете прилагането на хепарин, ако капка е потвърдена или открита с този контрол, при липса на други очевидни причини.

Съберете кръвна проба в цитратна епруветка за in vitro изследване на тромбоцитната агрегация и имуноанализ. В такива случаи обаче спешните мерки не зависят от резултатите от тези анализи, тъй като тези анализи се извършват само от няколко специализирани лаборатории и в най-добрия случай резултатите могат да бъдат получени само след няколко часа. Въпреки това, тестовете трябва да се проведат, за да се установи точна диагноза на усложненията, защото При продължително лечение с хепарин рискът от тромбоза е много висок.

Провеждане на профилактика и лечение на тромботични усложнения на ХИТ.

Ако усложнението се прояви, е необходимо да се продължи антикоагулантното лечение, хепаринът трябва да се замени с друг клас антитромботични лекарства: натриев данапароид или хирудин, предписан в профилактични или терапевтични дози, в зависимост от ситуацията.

Замяна на антагонисти на витамин К може да се извърши само след нормализиране на броя на тромбоцитите, поради риска от повишен тромботичен ефект.

Замяна на хепарин с антагонист на витамин К. В този случай клиничният и лабораторен мониторинг трябва да бъде засилен, за да се наблюдават ефектите на антагониста на витамин К.

Тъй като пълният ефект на антагониста на витамин К не се появява веднага, хепаринът трябва да продължи да се прилага в еквивалентна доза, стига да е необходимо да се постигне изискваното ниво на INR в два последователни теста.

Контролира активността на анти-Ха фактора. Тъй като по-голямата част от клиничните проучвания, които показват ефективността на LMWH, са проведени в дози, установени с оглед на телесното тегло на пациента и без специален лабораторен контрол, стойността на този вид контрол за оценка на ефективността на LMWH не е установена. Въпреки това, лабораторното наблюдение чрез определяне на активността на анти-Ха фактор може да бъде полезно за риска от кървене при определени клинични ситуации, често свързани с риска от предозиране.

Тези ситуации могат да се отнасят до показания за използване на LMWH в хода, във връзка с приложените дози, в случай на слаба и умерена бъбречна недостатъчност (изчислена с Cl по формулата Cockroft, 30–60 ml / min): всъщност, за разлика от стандартния хепарин, LMWH се получава главно. бъбречната функция може да доведе до относително предозиране. Що се отнася до тежката бъбречна недостатъчност, това е противопоказание за употребата на LMWH в режима на обменния курс (виж "Противопоказания"); с екстремна телесна маса (намалено телесно тегло или дори изчерпване, затлъстяване); с необяснено кървене.

Въпреки това, лабораторният контрол не се препоръчва, когато се използват профилактични дози, ако лечението на LMWH съответства на препоръките (особено по отношение на продължителността) и по време на хемодиализа.

За да се идентифицира възможна кумулация след многократно приложение, се препоръчва да се вземе кръвта от пациента, доколкото е възможно, с максималната активност на лекарството (в съответствие с наличните данни), т.е.

около 4 часа след третото инжектиране, ако лекарството се използва под формата на две s / c инжекции на ден или около 4 часа след втората инжекция, ако лекарството се използва под формата на една s / c инжекция на ден.

Повторното определяне на активността на анти-Ха фактора за измерване на серумните нива на хепарин - на всеки 2 или 3 дни - трябва да се разглежда за всеки отделен случай, в зависимост от резултатите от предишния анализ, като се променя дозата на LMWH, ако е необходимо.

За всеки LMWH и за всеки терапевтичен режим, генерираната анти-Ха факторна активност е различна.

В съответствие с показанията и според наличните данни, средната анти-Ха факторна активност (± стандартно отклонение), наблюдавана в четвъртия час след прилагането на надропарин в дозата:

83 IU / kg под формата на две инжекции на ден е 1.01 ± 0.18 IU

168 IU / kg като единична инжекция дневно, е 1.34 ± 0.15 IU

Средната стойност се наблюдава по време на клиничните изпитвания за определяне на активността на анти-Ха фактора, проведена с хромогенен (амидолитичен) метод.

Активирано парциално тромбопластиново време (APTT). Някои LMWH умерено удължават APTT. (Няма клинично значение).

Спинална / епидурална анестезия в случай на профилактична употреба на LMWH. Когато се използват LMWH, както и други антикоагуланти, по време на спинална или епидурална анестезия, има редки случаи на интраспинален хематом, водещ до дълготрайна или персистираща парализа.

Рискът от интраспинален хематом изглежда по-висок при епидурален катетър, отколкото при спинална анестезия.

Рискът от това рядко усложнение може да се увеличи с продължителна употреба на епидурален катетър след операцията.

Ако е необходимо предоперативно лечение на LMWH (продължително обездвижване, травма) и внимателно се оценяват ползите от спиналната анестезия, тази техника може да се приложи при пациент, който е получил инжекция LMHH преди операция, ако има период от поне 12 часа между инжектирането на хепарин и инжектирането на спиналната упойка. Поради риска от интраспинален хематом е необходимо внимателно неврологично наблюдение.

В почти всички случаи профилактичното лечение на LMWH може да бъде започнато в рамките на 6-8 часа след прилагане на анестезия или премахване на катетър с неврологичен мониторинг.

Специално внимание е необходимо в случай на комбинация с други лекарства, които засягат хемостаза (а именно, НСПВС, ацетилсалицилова киселина).

Не засяга способността за шофиране и работа на машините.

Използване на система за защита на иглата: след инжектиране, приложете системата за безопасност на спринцовката на Fraxiparin. Като държите използваната спринцовка в едната си ръка над защитния корпус, с другата ръка издърпайте държача, за да освободите ключалката и плъзнете капака, за да защитите иглата, докато щракне. Използваната игла е напълно защитена.

производител

Sanofi Winthrop Industry, Франция.

Условия за съхранение на лекарството Fraxiparin

Да се ​​съхранява на място, недостъпно за деца.

Нискомолекулни хепарини при лечението на критични състояния

И.Е.Никитски, С.В. Боленски (Катедра по анестезиология и реанимация, МАПО, Санкт Петербург)

През 70-те години беше установено, че чрез промяна на физикохимичните свойства на обикновения хепарин е възможно значително да се подобри спектъра на неговите фармакологични ефекти, тъй като само около 1/3 от молекулите на хепарина определят антикоагулантната му активност. През втората половина на 80-те години няколко фармацевтични компании създават различни лекарства с нискомолекулни хепарини (ардепарин, далтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинапарин, цертопарин, еноксапарин). За да се получат нискомолекулни хепарини, се използват методи за химична или ензимна деполимеризация на конвенционален хепарин. Търговските препарати с нискомолекулни хепарини имат молекулно тегло от 4000 до 6500 далтона. Хепарините с ниско молекулно тегло (LMWHs) се различават от нормалния хепарин чрез тяхната по-ниска способност да катализират инактивирането на тромбин (е. IIа) в сравнение с инактивирането на фактор Ха. При нормален хепарин съотношението на активност спрямо фактори Ха и IIа е 1: 1, в търговските препарати на LMWH това съотношение варира от 2: 1 до 4: 1. Натриевите соли на хепарините след подкожно приложение рядко причиняват развитието на подкожни хематоми, отколкото калциевите соли.

Биологичната активност на хепарините зависи от дължината на техните молекули: високомолекулните фракции на хепарина потискат активността на двата тромбина и F. Ха, нискомолекулните фракции (молекулно тегло по-малко от 5400 далтона) имат само анти-F.

Установено е, че антитромботичният ефект на АТ-III зависи от неговата способност да инхибира активността на Ф. Ха, отколкото от способността му да инхибира активността на тромбина. Следователно, антикоагулантният ефект на хепариновите фракции с ниско и високо молекулно тегло теоретично трябва да бъде същият, ако те също така катализират инактивирането на F. xa от антитромбин III. Нискомолекулните фракции на хепарина имат висока антикоагулантна активност, въпреки факта, че те не увеличават АРТТ, който обикновено се използва за оценка на биологичната активност на препаратите от обикновения хепарин. Въпреки това, използването на LMWH е свързано с ниско, но статистически значимо увеличение на кървенето.

Еноксапарин (Clexane, Lovenox) е нискомолекулен хепарин, разработен от Rhone Poulenc Rorer отдел за изследване и прилагане. Лекарството се произвежда чрез контролирана деполимеризация на хепарин бензилов естер и съдържа къси мукополизахаридни вериги със средно молекулно тегло 4500 далтона. Еноксапарин е предназначен да максимизира антитромботичния ефект, така че рискът от кървене да се сведе до минимум. Еноксапарин е два пъти по-ефективен от хепарин и три пъти по-ефективен от Dextran 70, като понижава честотата на дълбоките венозни тромбози на долните крайници в случаи на повишен риск, има висок афинитет към AT-III и има двоен механизъм на действие върху кръвосъсирващата каскада. Както и хепарин еноксапарин инхибира тромбин, но действа и на протромбиназа (е. Xa, f. V, калций и фосфолипид). Еноксапарин не повлиява значително функционалната активност на тромбоцитите, което е от клинично значение Счита се, че взаимодействията на хепарин-тромбоцити допринасят за страничните ефекти, свързани с кървене и тромбоза. Съществува предположението, че антитромботичната активност на хепарините е свързана с инхибиране на F. Ха, а хеморагичната активност се дължи на ефекта върху f.IIa.

Еноксапаринът се състои от смес от малки фрагменти от мукополизахарид и има молекулно тегло от 45 000 далтона.

Производственият процес и източникът на хепарин играят роля в свойствата на LMWH, засягащи безопасността на хепариновите производни (например хепарин от бик причинява по-често тромбоцитопения). Еноксапарин се получава от чревната хепарин-лигавична мембрана. Разработва се под формата на натриева сол, тъй като при тази форма адсорбцията е най-висока след подкожно инжектиране, разликите в индивидуалната чувствителност са най-ниски. Еноксапарин съдържа 31,2% от късите вериги с молекулно тегло по-малко от 2500 далтона.

Биологични свойства на еноксапарин

Еноксапарин има активност, подобна на хепарина, при инхибиране на f.Xa, но неговата активност инхибира f.IIa се намалява. Еноксапарин инхибира протромбиназния комплекс, блокирайки образуването на тромбин и директно инхибира тромбина. Еноксапарин почти не оказва значително влияние върху тромбоцитната функция, по-слабо се свързва с ендотелните клетки, което води до намаляване на хеморагичното действие и подобрява бионаличността в сравнение с хепарина.

Показано е, че 1 mg еноксапарин има същата анти-Ха активност като 0.67 mg нефракциониран (NG). След подкожно инжектиране на еноксапарин, почти цялата анти-Ха активност е на разположение на пациента, докато при подкожно инжектиране на NG, само 1/3 от анти-Ха активността е ефективна. Анти-IIa активността на 1 mg еноксапарин е равна на активността на 0.16 mg NG. Този ефект на еноксапарин върху тромбина е свързан с по-слаб ефект върху активираното парциално тромбопластиново време (АРТТ). Антикоагулантната активност на 1 mg еноксапарин е приблизително еквивалентна на действието на 0,107 mg NG при действие по вътрешния път на коагулация.

Когато коагулационният процес се задейства по външния път, основният ефект на хепарина се свързва с блокиране на каталитичната активност на тромбина. Еноксапарин не само инхибира активността на тромбина, но и предотвратява образуването на нови молекули на тромбина. Късите вериги на еноксапарин не засягат пряко тромбина, а само инхибират протромбиназния комплекс.

Международният стандарт за еноксапарин, използван за определяне на биологичната активност по време на производството, е както следва:

1 mg еноксапарин съдържа 100ME инхибитор f.Xa, 27ME инхибитор f.IIa, 32ME инхибитор на коагулацията.

Установено е, че NG индуцира тромбоцитна агрегация при концентрации от 0.25 до 100 μg / ml, а еноксапарин не предизвиква тромбоцитна агрегация при концентрации под 2.5 μg / ml, което води до по-ниска тромбоцитопения, водеща до тромбоза и кървене.

NG в концентрации, които почти напълно инхибират образуването на тромбин в плазмата с ниска тромбоцити, причинява само забавяне в образуването на тромбин в богатата на тромбоцити плазма, без да има забележим ефект върху количеството образуван тромбин. Това може да се обясни с освобождаването на тромбоцитен фактор 4 (TF4) от активирани тромбоцити, който инхибира хепарина. Еноксапарин не само причинява забавяне, но също така инхибира образуването на тромбин в богатата на тромбоцити плазма, което предполага по-ниска чувствителност на еноксапарин към TF4. Кратките вериги на еноксапарин се свързват с TF4 и го неутрализират. Дълги вериги инхибират тромбин. Еноксапарин инхибира протромбиназния комплекс (който включва F. Xa), инхибира образуването на тромбин и също така директно инактивира тромбина. Инхибирането на активността на протромбиназата от действието на еноксапарин се различава от анти-Ха активността, която се състои просто в ефекта на съединението върху изолирания фактор, а не върху цялата картина in vivo (Hemker, 1987).

Еноксапаринът се свързва по-слабо с човешките ендотелни клетки, инхибира ги по-слабо.

Не засяга агрегацията на тромбоцитите, причинена от ADP, адреналин, колаген и арахидонова киселина (Walenga, 1985).

Инхибиторът на пътеката на тъканния фактор (IPTP) е фактор на кръвосъсирването по външния път, който е активно изследван през последните пет години. IPTP може да действа по пътя на тъканния фактор в два етапа: първо, той се свързва и инактивира F. Xa, и след това свързва и инхибира TF-TF / F.VIIIa комплекс с образуването на кватернерен инхибиторен комплекс TF-F.VIIIa / IPTP-F.Xa. Показано е, че еноксапарин, както и хепарин, бързо индуцират освобождаването на IPTP след интравенозно и подкожно приложение (Drugs, 1992).

Експериментална фармакология на лекарството

При примати е установено, че анти-Ха активността в плазмата е по-висока и по-стабилна след подкожно инжектиране на 1 mg / kg еноксапарин в сравнение с приложение на 1 mg / kg нефракциониран хепарин. На 12 и 24 часа след инжектирането, анти-Ха активността се открива в плазмата, която не се наблюдава при прилагането на хепарин. При примати е показано, че подкожното прилагане на три различни дози еноксапарин (50, 100 и 200 IU анти-Ха / kg) води до проявата на дозозависими анти-Ха и анти-IIа активности; обаче, анти-Ха активността е по-висока от анти-Па активността.

При зайци е показано, че интравенозните инжекции от същите дози нефракциониран хепарин и еноксапарин водят до същите нива на анти-Ха плазмена активност; въпреки това, еноксапарин индуцира по-ниска анти-IIa активност.

При подкожно приложение на кучета 2,5 mg / kg, еноксапарин има същия антитромботичен ефект като подкожно приложение на 10 mg / kg хепарин. Прилагането на 1 mg / kg еноксапарин в продължение на 24 часа е придружено от по-изразено и продължително антитромботично действие в сравнение с една и съща теглова доза хепарин. Въпреки това, при интравенозно инжектиране в същия експериментален модел, стойността на ED50 за еноксапарин е по-висока, отколкото за хепарин (45 µg / kg срещу 30 µg / kg).

Антитромботичната активност на еноксапарин е изследвана в експерименти с екстракорпорална циркулация при овце. Освен това, еноксапарин и хепарин са еднакво ефективни за предотвратяване на коагулацията при екстракорпорални състояния.

Фармакокинетика на Енкоксапарин

Няма прост директен метод за оценка на нивото на хепарин или еноксапарин в кръвта. Фармакокинетиката на еноксапарин е изследвана за ефекта му върху коагулационните фактори (f.Xa или f.IIa) или за общи коагулационни тестове (APTT). Бионаличността на еноксапарин е повече от 90%, а обичайният хепарин е 15-30%. При подкожни инжекции на еноксапарин, неговият полуживот е 2-3 пъти по-висок в сравнение със същата доза хепарин, а животът му в кръвния поток е по-дълъг (Does et al., 1985).

След подкожно инжектиране на еноксапарин при хора, анти-Ха активността е максимална след 3-4 часа, а степента на активностния пик зависи от дозата на лекарството. Изследването на индивидуалните вариации в кинетиката на еноксапарин показва висока стабилност на бионаличността на лекарството при пълната липса на индивидуални колебания, докато бионаличността на хепарина е индивидуална и варира значително. Еноксапаринови фрагменти с анти-Ха активност не преминават през стената на съда.

Времето на полуживот на анти-Ха активността на еноксапарин е 4 часа и не зависи от дозата. Полуживотът на анти-Ха активността на хепарин с iv инжекция е около 1 час и зависи от дозата. Полуживотът на анти-IIa активността в еноксапарин е около 2 часа, което води до увеличаване на съотношението анти-Ха / анти-IIa във времето след инжектирането.

In vivo и in vitro, беше показано, че свързването на хепарин и неговите фрагменти към васкуларния ендотелиум неутрализира анти-Ха и анти-Иа активностите. Колкото по-високо е молекулното тегло, толкова по-високо е свързването с васкуларния ендотелиум.

Въз основа на изследването на ефекта на еноксапарин на нивото на протеин С и тъканния плазминогенен активатор (TAP) за определяне на профибринолитичното действие на LMWH, беше установено, че в случай на интравенозно приложение, лекарството не влияе на нивото на протеин С, но е имало значително увеличение на TAP при тези пациенти, които са били инжектирани дози по-високи от 7500 анти-Ха единица активност (около 60-80 mg еноксапарин). Активността на TAP е максимална след 3 часа и постепенно се връща към нормалното в рамките на 24 часа. В случай на подкожно приложение, лекарството не повлиява протеин С или TAP през първите 24 часа. При продължителни инжекции се наблюдава увеличение на TAP и нивото на протеин С остава непроменено (Waleng et al., 1994). Тези данни показват, че еноксапарин е в състояние да улесни механизма на ендотелиално освобождаване, което води до значително увеличаване на кръвния поток на TAP, което има известен принос за антитромботичния ефект на лекарството.

Хепарин и еноксапарин имат същия инхибиторен ефект върху образуването на тромбин в плазмата с ниска тромбоцити. Обратно, подкожното приложение на еноксапарин при доза от 1 mg / kg значително потиска активирането на протромбина по време на коагулацията на цяла кръв, което не се наблюдава при използване на подкожно нормален хепарин. Това предполага, че хепаринът е изложен на тромбоцитния компонент, който може да бъде TF4 (Bar et al., 1996).

На практика еноксапарин

При пациенти с висок риск от тромбоза и тромбоемболизъм, подкожните инжекции с еноксапарин преди операцията, с по-нататъшно продължаване на лечението до пълно ограничаване на леглото или като хемостаза може да гарантира предотвратяването на тези усложнения. След хирургични интервенции в оптималната подкожна доза от 20 или 40 mg веднъж дневно, започвайки 2 часа преди операцията, еноксапарин е толкова ефективен, колкото подкожният хепарин в доза от 5000 IU два или три пъти дневно.

В едно проучване (Sugex., 1985), еноксапарин в дози от 60, 40, 20 mg е сравнен с подкожно приложение на хепарин в доза от 5000 IU три пъти дневно, с първата инжекция 2 часа преди операцията и е направено заключението, че приложението на 40 mg веднъж на ден се характеризира с най-високото съотношение ефикасност / безопасност при превенцията на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) на долните крайници. Налице е заключение, че s / c приложението на 40 mg е също толкова ефективно, колкото и s / c приложението на 20 mg два пъти дневно (Barsotti., 1994). Честотата на кървене е в групата, в която са приложени 20 mg, 1,3% и 2% в групата с 40 mg. Ранните хематоми се развиват съответно при 1,3% и 1,4% от пациентите (Sugex., 1985).

Проучването (Farkas et al., 1993) показва, че еноксапарин s / c 20 mg преди операция и 40 mg дневно след операцията осигуряват същата безопасност и ефикасност като нефракциониран хепарин в доза от 5000 - 7500 IU два пъти дневно. ден след операцията за профилактика на ДВТ след реконструктивна съдова хирургия.

При хемодиализа пациентите са изложени на два вида риск - коагулация на кръвта в хемодиализната циркулация и повишен хеморагичен риск, дължащ се на употребата на антикоагуланти. При доза от 1 mg / kg като болус от интравенозно приложение преди операцията, тя осигурява най-доброто съотношение ефикасност / безопасност. При пациенти с висок риск от кървене в дози от 0,5-0,75 mg / kg, еноксапарин е най-ефективен и се понася най-добре, за разлика от хепарина, който изисква първоначална IV болусна инжекция, последвана от инфузия по време на цялата хемодиализа (Brikel).., 1995).

В проучването (Ruzol et al., 1994), за да се определи оптималната ефективна доза еноксапарин в началото на сесията, се прилагат болусни дози от 0.75, 1.0, 1.25 mg / kg. Всяка сесия продължи 4 часа. Антитромбозната ефикасност на еноксапарин е висока, всички сесии се провеждат в продължение на 4 часа без коагулация в устройството и не се изисква повторно инжектиране на еноксапарин. Броят и размерът на фибриновите пръстени и отлаганията в диализната система намаляват с увеличаване на дозата, особено между първия и четвъртия час при доза от 0.75 mg / kg. По време на и след диализната сесия липсваха хеморагични усложнения. Времето на компресиране на пунктовите места варира от 4.3 до 6 минути в три групи. APTT резултатът не показва остатъчно редуцирано съсирване при дози от 0,75 или 1 mg / kg. Въпреки това, при 50% от пациентите, получили 1,25 mg / kg, APTT е умерено повишен.

Анти-Ха активността беше статистически значимо повишена с увеличаване на дозата съгласно данните, получени в 4-ия час: 0.75 mg / kg - 5.2 μg / ml; 1 mg / kg - 6.8 ug / ml; 1.25 mg / kg - 8.7 ug / ml. Подобни данни бяха получени за анти-IIa активност по време на четвъртия час: 0.75 mg / kg - 4.0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 ug / ml; 1.25 mg / kg - 7.8 ug / ml. Съотношението доза-отговор е линейно за тези параметри на биологичната активност. Най-доброто съотношение на безопасност / активност се постига при доза от 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Употребата на еноксапарин за продължителна хемофилтрация за 15 и 60 дни непрекъснато инжектиране на еноксапарин в дози 0,4-0,6 mg / kg / ден позволява ефективна хемофилтрация без хеморагични усложнения (Lorencyni., 1992).

В редица статии относно употребата на еноксапарин при екстракорпорални операции за хемокорекция може да се заключи, че то се понася добре и при пациенти с повишен хеморагичен риск. Препоръчителната доза е 1 mg / kg, в случай на повишен хеморагичен риск от 0,5–0,75 mg / kg, болусът се инжектира в кръвния поток преди операцията, изчислен за 4 часа и след това? част от дозата на всеки час, през който продължи сесията (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Пълна коагулация в апарата се наблюдава в 0,6% от случаите, а кръвоизливи в 0,2% от случаите.

В проучване за употребата на еноксапарин във високи дози (1 до 2,2 mg / kg / ден за две подкожни инжекции) при лечение на белодробна емболия и ДВТ на долните крайници (Ganvje., 1992), се прави заключението, че при доза от 2 mg / кг / ден подкожно еноксапарин без корекция на дозата или лабораторни изследвания са ефективни и безопасни за лечението на диагностицирана тромбоза.

Група от изследователи TYPENOX сравнява фиксираната подкожна доза еноксапарин със специално подбрана интравенозна доза нефракциониран хепарин, използван като постоянна интравенозна инфузия в продължение на 10 дни при лечение на 134 пациенти с проксимална венозна тромбоза. Пациентите от групата на хепарин (n = 67) са получавали постоянна инфузия от 500 IU / kg / 24 часа хепарин натрий, за да поддържат APTT в диапазона от 1,5 до 2,5 пъти от нормалния диапазон. Пациентите в групата с еноксапарин (n = 67) получават 1 mg / kg еноксапарин подкожно на всеки 12 часа. Значителен или умерен лизис на THV се наблюдава при 60% от пациентите в групата с еноксапарин и само при 31% от пациентите в групата с нефракциониран хепарин. Най-добрият клиничен ефект на еноксапарин не е съпътстван от увеличаване на броя на екстензивното кървене. Наблюдавани са малки кръвоизливи (петехиални) при употребата на еноксапарин по-често, отколкото при хепарин. Адекватни и удължени антикоагулантни ефекти могат да се получат чрез двукратно подкожно инжектиране на еноксапарин в дози, адаптирани към теглото на пациента (1 mg / kg два пъти дневно след 12 часа). Доказано е, че няколко часа след прекратяване на инфузията на хепарин, когато ефектът на увреждащия фактор продължава, тромботичният процес се реактивира в зоната на увреждане (Cohen М., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

В дозите, използвани за предотвратяване на венозна тромбоза, еноксапарин почти няма ефект върху времето на кървене, VSC, APTT, не влияе на тромбоцитната агрегация. Лекарството се метаболизира леко в черния дроб, екскретира се главно в непроменена урина. Пикът на анти-Ха активността на лекарството в плазмата се достига след 3-5 часа и се определя чрез подкожно приложение в рамките на 24 часа след еднократна инжекция. Елиминационният полуживот е около 4 часа, но при по-възрастни хора и пациенти с бъбречна недостатъчност той може да се увеличи до 5-7 часа. По време на хемодиализа елиминирането на еноксапарин не се променя. При назначаването на LMWH може да се развие имунната алергична тромбоцитопения, която може да настъпи между 5 и 21 дни лечение. С намаляване на броя на тромбоцитите с 30-50% от първоначалната стойност трябва да се спре лечението с еноксапарин. Еноксапарин трябва да се прилага с повишено внимание в случаи с потенциален риск от кървене, хипокоагулация и пациенти с тежко чернодробно заболяване.

В първите дни на лечение с еноксапарин може да се появи умерена преходна асимптоматична тромбоцитопения. Може би асимптоматично и обратимо увеличение на броя на тромбоцитите, повишени нива на чернодробните трансаминази.

В случай на предозиране с интравенозно, подкожно, екстракорпорално приложение, са възможни хеморагични усложнения. Въпреки това, дори при високи дози, протаминът не напълно неутрализира анти-Ха активността (максимално с 60%). При хемодиализа, еноксапарин се прилага първоначално в доза 1 mg / kg за 4-часова процедура. При пациенти с висок риск от кървене, дозата се намалява до 0,5-0,75 mg / kg. С признаци на отлагане на фибрин и заплаха от системна тромбоза, могат да се прилагат допълнителни 0,5–1 mg / kg при по-дълга процедура. Еноксапарин трябва да се използва под строг клиничен и лабораторен контрол (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Характеристики на практическото приложение на еноксапарин

Хепарините с ниско молекулно тегло не трябва да се променят едно на друго, предвид разликите в техния производствен процес, молекулно тегло, специфична анти-Ха активност, единици и дози.

Описани са редки случаи на хематом на гръбначния стълб с употребата на еноксапарин при наличие на спинална / епидурална анестезия с развитие на персистираща или необратима парализа. Рискът от това усложнение е по-висок при използване на епидурални катетри след операцията.

Еноксапарин не може да се прилага интрамускулно.

Рискът от индуцирана от хепарин тромбоцитопения може да продължи няколко години. Назначаването на еноксапарин в такива случаи трябва да се извършва с повишено внимание.

Еноксапарин трябва да се използва с повишено внимание при състояния, включващи повишен риск от кървене, в комбинация със салицилати, нестероидни противовъзпалителни средства, глюкокортикоиди, тромболитици, декстрани.

Обичайната продължителност на лечението е 5-10 дни, при ортопедия е доказана ефективността на терапията с еноксапарин в доза от 0,5 mg / kg веднъж дневно в продължение на три седмици. При лечението на дълбока венозна тромбоза, белодробният емболизъм еноксапарин се прилага подкожно в доза от 1,5 mg / kg телесно тегло веднъж дневно или 1 mg / kg два пъти дневно. Терапията се провежда, докато се постигне достатъчен антикоагулационен ефект.

Сравнение на еноксапарин с нормален хепарин при хирургични пациенти

В мултицентровото проучване “Genox”, 892 пациенти са участвали в коремни, гинекологични, урологични и гръдни операции. Онкологични заболявания са наблюдавани при 30% от пациентите. Еноксаприн се прилага в дози от 60, 40 и 20 mg веднъж дневно. Първата инжекция се прилага 2 часа преди операцията. Сравнението се провежда с нефракциониран хепарин в доза от 5000 IU, която се прилага подкожно преди операцията в продължение на 2 часа и след това на всеки 8 часа за следващите 7 дни. Тестовете бяха проведени, за да се установи максималното съотношение на ефикасност и риск, за да се определи честотата на хеморагичните усложнения във всяка група.

Във всички проучвания с всякакви дози еноксапарин AChTV и броя на кръвните клетки не се различават в различните групи, с изключение на броя на еритроцитите в групата, получавала еноксапарин 60 mg подкожно. Анти-Ха активността след операцията е 5.1-7.0, 3-4.2, 1.3-2.0 μg / ml от плазмата на пациенти, лекувани съответно с 60, 40 и 20 mg еноксапарин. За разлика от това, плазмената активност при пациенти, които са получавали редовен хепарин, е под 0,2 µg / ml. Отбелязва се, че еноксапарин е високо ефективен при урологични операции. Броят на хематомите на раната не е статистически значимо различен в групите с UFG и LMWH, но с увеличаване на дозата на еноксапарин техният брой нараства. В една от клиниките хематомите на раните се развиват при 33% от пациентите, приемащи еноксапарин в дози от 40-60 mg.

Установено е, че оптималната доза еноксапарин в общата хирургична намеса е 20 или 40 mg, а еноксапарин в доза от 20 mg е също толкова ефективен, колкото и не-фракционираният хепарин в доза от 5000 IU три пъти дневно. При пациенти, които приемат еноксапарин, анти-Ха амидолитичната активност в плазмата е значително по-висока, отколкото в групата на обикновения хепарин.

В групата пациенти, които получават 60 mg еноксапарин, има случаи на системни хеморагични усложнения, които изискват отмяна на по-нататъшното лечение с еноксапарин (Samama M., Combe S., 1988).