Директно действащи антикоагуланти: индикации и противопоказания. Преглед на средствата

Антикоагулантите са една от групите лекарства, които засягат кръвосъсирването, предотвратявайки образуването на кръвни съсиреци в кръвоносните съдове. В зависимост от механизма на действие, тези лекарства обикновено се разделят на 2 подгрупи: преки и непреки антикоагуланти. По-долу говорим за първата група антикоагуланти - пряко действие.

Коагулационна система на кръвта: основна физиология

Коагулацията на кръвта е комбинация от физиологични и биохимични процеси, насочени към спиране на кървенето, започнало по-рано. Това е защитна реакция на организма, предотвратяваща масивна загуба на кръв.

Коагулацията на кръвта протича в 2 етапа:

• първична хемостаза;
• ензимна коагулация.

Първична хемостаза

В този комплексен физиологичен процес участват три структури: съдовата стена, централната нервна система и тромбоцитите. Когато стената на съда се повреди и започне кървенето, гладките мускули, разположени в нея около перфорационното място, се компресират и спазмите на съдовете. Характерът на това събитие е рефлексен, т.е. възниква неволно, след подходящ сигнал на нервната система.

Следващата стъпка е адхезия (прилепване) на тромбоцитите към мястото на увреждане на съдовата стена и агрегиране (свързване) между тях. След 2-3 минути кървенето спира, защото мястото на нараняване е запушено с кръвен съсирек. Въпреки това, този тромб е все още хлабав и кръвната плазма в мястото на увреждането е все още течна, така че при определени условия може да се развие кървене с нова сила. Същността на следващата фаза на първичната хемостаза е, че тромбоцитите претърпяват серия от метаморфози, в резултат на което от тях се освобождават 3 фактора на коагулацията: тяхното взаимодействие води до появата на тромбин и започва серия от химични реакции - ензимна коагулация.

Ензимна коагулация

Когато се появят следи от тромбин в областта на увреждане на стената на съда, започва каскада от реакции на взаимодействието на тъканните коагулационни фактори с кръвоизлива, друг фактор - тромбопластин, който взаимодейства със специално вещество протромбин, за да образува активен тромбин. Тази реакция се проявява и с участието на калциеви соли.Тромбинът взаимодейства с фибриноген и се образува фибрин, който е неразтворимо вещество - неговите влакна се утаяват.

Следващият етап е компресия или ретракция на кръвен съсирек, който се постига чрез уплътняване, компресиране, което води до отделяне на прозрачен течен серум.
И последният етап е разтваряне или лизис на вече образуван тромб. По време на този процес много вещества взаимодействат помежду си и резултатът е появата в кръвта на ензима фибринолизин, унищожавайки фибриновото влакно и превръщайки го в фибриноген.
Трябва да се отбележи, че част от веществата, участващи в процесите на коагулация, се образува в черния дроб с пряко участие на витамин К: дефицит на този витамин води до нарушаване на процесите на коагулация.

Показания и противопоказания за използването на директно действащи антикоагуланти

Да се ​​използват лекарства от тази група в следните ситуации:

• да се предотврати образуването на кръвни съсиреци или да се ограничи локализацията им по време на различни хирургични интервенции, по-специално на сърцето и кръвоносните съдове;
• при прогресираща ангина и при остър миокарден инфаркт;
• с емболия и тромбоза на дълбоки вени и периферни артерии, мозъчни съдове, очи, белодробни артерии;
• с дисеминирана интраваскуларна коагулация;
• с цел предотвратяване на съсирването на кръвта в редица лабораторни изследвания;
• за поддържане на намалено кръвосъсирване по време на хемодиализа или кардиопулмонален байпас.

Всеки от антикоагулантите с директно действие има свои противопоказания за употреба, главно:

Препоръчва се да се внимава, когато се предписват тези лекарства на много изчерпани пациенти, по време на бременност, през първите 3-8 дни след раждането или операцията, в случай на високо кръвно налягане.

Класификация на директно действащите антикоагуланти

В зависимост от характеристиките на структурата и механизма на действие, лекарствата от тази група се разделят на 3 подгрупи:

• нефракционирани хепаринови препарати (хепарин);
• лекарства с нискомолекулен хепарин (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin и др.);
• хепариноиди (сулодексид, пентозан полисулфат);
• директни тромбинови инхибитори - хирудинови лекарства.

Нефракционирани хепаринови препарати

Основният представител на този клас лекарства е самият хепарин.
Антитромботичният ефект на това лекарство е в способността на неговите вериги да инхибират ензима на основната кръвосъсирване, тромбин. Хепарин се свързва с коензим - антитромбин III, в резултат на което последният се свързва по-активно с група от фактори на плазмената коагулация, намалявайки тяхната активност. С въвеждането на хепарин в голяма доза, той също инхибира превръщането на фибриногена в фибрин.

В допълнение към горното, това вещество има редица други ефекти:

• забавя агрегацията и адхезията на тромбоцитите, левкоцитите и червените кръвни клетки;
• намалява степента на съдова пропускливост;
• подобрява кръвообращението в съседните съдове, обезпечения;
• намалява спазма на съдовата стена.

Хепарин се произвежда под формата на инжекционен разтвор (1 ml от разтвора съдържа 5000 U от активната съставка), както и под формата на гелове и мехлеми, за локално приложение.

Хепарин се прилага подкожно, интрамускулно и интравенозно.

Лекарството действа бързо, но, за съжаление, сравнително кратко - с еднократна интравенозна инжекция, той започва да действа почти веднага и ефектът продължава 4-5 часа. Когато се въведе в мускула, ефектът се развива след половин час и продължава до 6 часа, подкожно, съответно след 45-60 минути и до 8 часа.

Хепарин често се предписва не сам, а в комбинация с фибринолитици и антиагреганти.
Дозировките са индивидуални и зависят от естеството и тежестта на заболяването, както и от неговите клинични прояви и лабораторни показатели.

Действието на хепарин трябва да се проследява чрез определяне на APTT-активираното парциално тромбопластиново време - най-малко веднъж на всеки 2 дни през първата седмица от лечението, а след това по-рядко - веднъж на всеки 3 дни.

Тъй като развитието на хеморагичния синдром е възможно на фона на въвеждането на това лекарство, то трябва да се прилага само в болничната обстановка под постоянното наблюдение на медицинския персонал.
В допълнение към кръвоизливи, хепаринът може да предизвика развитие на алопеция, тромбоцитопения, хипер алдостеронизъм, хиперкалиемия и остеопороза.

Хепаринови препарати за локално приложение са Lioton, Linoven, Thrombophob и други. Използват се за профилактика, както и за комплексното лечение на хронична венозна недостатъчност: те предотвратяват образуването на кръвни съсиреци в сафенозните вени на долните крайници, а също така намаляват подуването на крайниците, премахват тежестта им и намаляват тежестта на болковия синдром.

Препарати с нисък молекулен хепарин

Това е ново поколение лекарства с свойствата на хепарин, но с редица полезни свойства. Чрез инактивиране на фактор Ха, те са по-склонни да намалят риска от образуването на кръвни съсиреци, докато тяхната антикоагулантна активност е по-слабо изразена, което означава, че има по-малка вероятност за кръвоизлив. В допълнение, хепарините с ниско молекулно тегло се абсорбират по-добре и продължават по-дълго, т.е. за постигане на ефекта, е необходима по-малка доза от лекарството и по-малък брой инжекции. Освен това те предизвикват остеопороза и тромбоцитопения само в изключителни случаи, изключително рядко.

Основните представители на нискомолекулни хепарини са Далтепарин, Еноксапарин, Надропарин, Бемипарин. Помислете за всеки от тях по-подробно.

Dalteparin (Fragmin)

Съсирването на кръвта се забавя леко. Потиска агрегацията, на практика не засяга адхезията. В допълнение, до известна степен той има имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.
Предлага се под формата на инжекционен разтвор.

Лекарството се инжектира във вена или подкожно. Интрамускулната инжекция е забранена. Дозира се съгласно схемата, в зависимост от заболяването и тежестта на пациента. Употребата на далтепарин може да доведе до намаляване на нивото на тромбоцитите в кръвта, развитие на кръвоизливи, както и на локални и общи алергични реакции.
Противопоказания са подобни на тези на други лекарства от групата на директно действащите антикоагуланти (изброени по-горе).

Еноксапарин (Clexane, Novoparin, Flenox)

Бързо и напълно се абсорбира в кръвта след подкожно приложение. Максималната концентрация се отбелязва след 3-5 часа. Времето на полуразпад е повече от 2 дни. Екскретира се с урината.

Предлага се под формата на инжекционен разтвор. По правило се инжектира подкожно в областта на коремната стена. Приложената доза зависи от заболяването.
Страничните ефекти са стандартни.
Не използвайте това лекарство при пациенти, склонни към бронхоспазъм.

Nadroparin (Fraxiparin)

Освен директно антикоагулантно действие, той има и имуносупресивни, както и противовъзпалителни свойства. Освен това, той намалява нивото на β-липопротеините и холестерола в кръвта.
След подкожно приложение се абсорбира почти напълно, максималната концентрация на лекарството в кръвта се отбелязва след 4-6 часа, времето на полуживот е 3,5 часа при първичното и 8-10 часа при многократно приложение на надропарин.

Като правило се инжектира в влакната на корема: подкожно. Честотата на приложение е 1-2 пъти дневно. В някои случаи се използва интравенозен начин на приложение, под контрола на параметрите на кръвосъсирването.
Дозировка, предписана в зависимост от патологията.
Страничните ефекти и противопоказанията са подобни на тези при други лекарства от тази група.

Бемипарин (Кибор)

Има изразена антикоагулантна и умерена хеморагична реакция.

След подкожно приложение лекарството се абсорбира бързо и напълно в кръвта, като максималната му концентрация се забелязва след 2-3 часа. Времето на полуживот на лекарството е 5-6 часа. Относно метода на размножаване днес няма информация.

Освобождаване на формата - инжекционен разтвор. Начинът на приложение е подкожен.
Дозировката и продължителността на лечението зависят от тежестта на заболяването.
По-горе са изброени страничните ефекти и противопоказанията.

Не се препоръчва употребата на лекарството едновременно с други антикоагуланти, нестероидни противовъзпалителни средства, системни глюкокортикоиди и декстран: всички тези лекарства усилват ефекта на бемипарин, който може да причини кървене.

хепариноиди

Това е група от мукополизахариди с полусинтетичен произход, притежаващи свойствата на хепарин.
Лекарствата от този клас действат изключително върху фактор Ха, независимо от ангиотензин III. Те имат антикоагулантно, фибринолитично и липидопонижаващо действие.

Като правило, те се използват за лечение на пациенти с ангиопатии, причинени от повишени нива на кръвната захар: в случай на захарен диабет. В допълнение, те се използват за предотвратяване на тромбоза по време на хемодиализа и по време на хирургични операции. Използват се и при остри, субакутни и хронични заболявания на атеросклеротична, тромботична и тромбоемболична природа. Укрепване на антиангинозния ефект на лечението на пациенти с ангина (т.е. намаляване на тежестта на болката). Основните представители на тази група лекарства са сулодексин и пентозан полисулфат.

Сулодексин (Wessel Due F)

Предлага се под формата на капсули и инжекционен разтвор. Препоръчва се да се прилага интрамускулно в продължение на 2-3 седмици, а след това да се приема през устата още 30-40 дни. Курсът на лечение е 2 пъти годишно и по-често.
Докато приемате лекарството, са възможни гадене, повръщане, болки в стомаха, хематоми на мястото на инжектиране и алергични реакции.
Противопоказания са често срещани при хепариновите лекарства.

Пентозан полисулфат

Формират се таблетки, покрити с освобождаване, и разтвор за инжекции.
Начинът на приложение и дозировката варират в зависимост от характеристиките на заболяването.
Когато поглъщането се абсорбира в малки количества: бионаличността му е само 10%, в случай на подкожно или мускулно приложение бионаличността има склонност към 100%. Максималната концентрация в кръвта се отбелязва 1-2 часа след поглъщане, времето на полуразпад е равно на дни или повече.
Останалата част от лекарството е подобна на други лекарства от антикоагулантната група.

Препарати от хирудин

Веществото, секретирано от слюнчените жлези на пиявиците - хирудин - е подобно на хепариновите лекарства и притежава антитромботични свойства. Неговият механизъм на действие е да се свърже директно с тромбин и да го инхибира необратимо. Той има частичен ефект върху други фактори на кръвосъсирването.

Неотдавна бяха разработени препарати на основата на хирудин - Пиявит, Реваск, Жиролог, Аргатробан, но те не получиха широко приложение, поради което все още не е натрупан клиничен опит в тяхната употреба.

Бихме искали отделно да кажем за две относително нови лекарства с антикоагулантно действие - това са фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Arixtra)

Това лекарство има антитромботичен ефект чрез селективно инхибиране на фактор Ха. Веднъж попаднал в организма, фондапаринукс се свързва с антитромбин III и подобрява неутрализацията на фактор Ха за няколкостотин пъти. В резултат на това коагулационният процес се прекъсва, тромбинът не се образува, следователно кръвните съсиреци не могат да се образуват.

Бързо и напълно се абсорбира след подкожно приложение. След еднократно инжектиране на лекарството, максималната му концентрация в кръвта се отбелязва след 2,5 часа. В кръвта той се свързва с антитромбин II, което определя неговия ефект.

Екскретира се основно с непроменена урина. Времето на полуживот е от 17 до 21 часа, в зависимост от възрастта на пациента.

Предлага се под формата на инжекционен разтвор.

Начинът на приложение е подкожен или интравенозен. Интрамускулно не се прилага.

Дозата на лекарството зависи от вида на патологията.

Пациенти с намалена бъбречна функция изискват адаптиране на дозата на Arikstry в зависимост от креатининовия клирънс.

Пациентите с изразено намаление на чернодробната функция, лекарството се използва много внимателно.
Не трябва да се използва едновременно с лекарства, които увеличават риска от кървене.

Ривароксабан (Xarelto)

Това лекарство има висока селективност на действие срещу фактор Ха, който инхибира неговата активност. Характеризира се с висока бионаличност (80-100%), когато се приема орално (т.е. добре се абсорбира в стомашно-чревния тракт, когато се приема през устата).

Максималната концентрация на ривароксабан в кръвта се наблюдава след 2-4 часа след еднократно поглъщане.

Екскретира от тялото наполовина с урината, наполовина с фекални маси. Времето на полуживот е от 5-9 до 11-13 часа, в зависимост от възрастта на пациента.

Форма освобождаване - хапчета.
Поглъща се, независимо от храненето. Както и при другите антикоагуланти с пряк ефект, дозата на лекарството варира в зависимост от вида на заболяването и неговата тежест.

Приемът на ривароксабан не се препоръчва при пациенти, лекувани с определени противогъбични или HIV лекарства, тъй като те могат да повишат концентрацията на Xarelto в кръвта, което може да причини кървене.

Пациентите с тежко бъбречно увреждане изискват корекция на дозата на ривароксабан.
Жени в репродуктивна възраст трябва да бъдат надеждно защитени от бременност по време на лечението с това лекарство.

Както можете да видите, съвременната фармакологична индустрия предлага значителен избор на директно действащи антикоагулантни лекарства. В никакъв случай, разбира се, не може да се самолечение, всички лекарства, тяхната доза и продължителност на употреба се определя само от лекаря, въз основа на тежестта на заболяването, възрастта на пациента и други значими фактори.

Кой лекар да се свърже

Директните антикоагуланти се предписват от кардиолог, флеболог, ангиолог или съдов хирург, както и специалист по хемодиализа (нефролог) и хематолог.

Нефракционирани хепаринови лекарства

Нефракционираният хепарин (стандарт) е лекарство, което индиректно (чрез взаимодействие с антитромбин III) инхибира основния ензим на кръвосъсирващата система и други фактори на кръвосъсирването, което води до антикоагулантни и антитромботични ефекти.

При хората ендогенният хепарин може да бъде открит в белите дробове, чревната лигавица и мускулите. Съгласно структурата, хепаринът е смес от гликозаминогликанови фракции, състоящи се от сулфатидни остатъци на D-глюкозамин и D-глюкуронова киселина с молекулно тегло от 2,000 до 50,000 далтона.

За медицинска употреба, лигавицата на червата на прасета и белите дробове на добитък произвежда нефракциониран (стандартен) хепарин със средно молекулно тегло от 12,000 до 16,000 далтона, който се използва в производството на лекарства, които осигуряват системна (Heparin pp) и локална. Lioton 1000, Trombless) действие.

Механизмът на антикоагулантния и антитромботичния ефект на нефракционирания (стандартен) хепарин се реализира чрез способността на лекарството индиректно да инхибира основния ензим на кръвосъсирващата система, тромбина и други фактори на кръвосъсирването.

Този процес се осъществява чрез взаимодействие на нефракциониран (стандартен) хепарин с антитромбин III, което води до промяна в конфигурацията на последния. В резултат на това се ускорява взаимодействието на антитромбин III с активните центрове на такива фактори на кръвосъсирващата система като IXa, XIa, XIIa, Xa, каликреин, тромбин, което води до тяхната инактивация.

Но ако, например, инхибиране на Xa фактора, взаимодействието на нефракционирания (стандартен) хепарин само с антитромбин III, тогава инактивирането на тромбина изисква образуването на връзка между препаратната молекула и антитромбин III, както и със самия тромбин, ) хепарин най-малко 18 пентасахаридни остатъка.

При не-фракциониран (стандартен) хепарин съотношението на активност срещу фактор Ха (антиагрегант) и активност срещу фактор IIa (антикоагулант) е 1: 1.

Други ефекти на не-фракциониран (стандартен) хепарин: t

• Инхибиране на превръщането на фибриноген в фибрин (във високи дози).
• Инактивиране на фактора фон Вилебранд, който има проагрегатно действие.
• Инхибиране на активността на хиалуронидаза.
• Понижаваща липидната активност.

Нефракционираният (стандартен) хепарин действа бързо, но за кратко. При еднократно интравенозно инжектиране инхибирането на кръвосъсирването започва почти веднага и продължава 4-5 часа, като освен това е известно, че само една трета от лекарствената молекула има висок афинитет към антитромбин III, поради което се реализира антикоагулантния ефект на лекарството. Останалата част от молекулата има ниска антикоагулантна активност, но причинява висок риск от кървене.

След интравенозно болусно приложение незабавно се развива нефракциониран (стандартен) хепарин. Когато s / c приложението, бионаличността на лекарството варира от 10 до 40% и започва да действа след около 20-30 минути. Максималната концентрация на лекарството в кръвта се достига за 2-4 часа, а полуживотът след IV болус е приблизително 30-150 минути. (средно 60 мин.). Времето на полуживот след инжектиране на s / c е 60-120 минути (средно 90 минути). Лекарството се екскретира от бъбреците главно под формата на метаболити.

• Инфаркт на миокарда.
• Нестабилна ангина.
• Подготовка за операции на сърцето и кръвоносните съдове.
• Профилактика и лечение на дълбока венозна тромбоемболия и белодробна емболия.
• Профилактика и лечение на тромботични усложнения при наличие на механични сърдечни клапи.
• Профилактика на тромботични усложнения по време на манипулации в лумена на кръвоносните съдове, хемодиализа, кардиопулмонален байпас.

• Свръхчувствителност.
• Хемофилия.
• Хеморагична диатеза.
• Кървене на всяка локализация.
• Злокачествена артериална хипертония.
• Пептична язва и язва на дванадесетопръстника.
• Субакутен бактериален ендокардит.
• Злокачествени новообразувания в черния дроб.
• Бъбречна недостатъчност.
• Захарен диабет.
• Операции на мозъка и гръбначния мозък.
• При съмнение за вътречерепен кръвоизлив.
• Имунна тромбоцитопения (в историята).

• От системата за кръвосъсирване:
  • Кървене на мястото на инжектиране.
  • Кървене от хирургични рани.
  • Стомашно-чревно кървене.
  • Хематурия.
  • Тромбоцитопения.
• Алергични реакции:
  • Еритема.
• Дерматологични реакции:
  • Алопеция (при продължителна употреба).
• От опорно-двигателния апарат:
  • Остеопорозата.
  • Спонтанни фрактури.

По време на лечението с нефракциониран (стандартен) хепарин е необходим контрол на параметрите на кръвосъсирването.

Поради риска от хематоми, нефракционираният (стандартен) хепарин не може да се прилага интрамускулно. Лекарството не трябва да се прилага върху отворени рани и лигавици.

Употребата по време на бременност е възможна само при строги указания, под строго медицинско наблюдение.

Според показанията е възможно да се използва нефракциониран (стандартен) хепарин по време на кърмене.

Ефективността на нефракционирания (стандартен) хепарин се увеличава при едновременна употреба с други антикоагуланти, антиагрегантни агенти и нестероидни противовъзпалителни средства.

Алкалоидите от ергот, тироксин, тетрациклин, антихистамини и никотин намаляват ефективността на нефракционирания (стандартен) хепарин.

Антикоагуланти: механизъм на действие на лекарства, индикации и противопоказания за употреба

Според статистиката, различни тромбоемболични усложнения (белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза) заемат едно от водещите места в структурата на смъртността в Русия. В медицината антикоагулантите се използват за лечение на такива състояния - вещества, които възпрепятстват образуването на тънки влакна от фибрин под влияние на коагулационните фактори, инхибират растежа на вече образувания кръвен съсирек и повишават активността на ензимите вътрешен фибринолитичен (насочен към резорбция на кръвен съсирек).

В момента класификацията на антикоагулантите се основава на точките на приложение на техните ефекти в организма. Има наркотици:

• Директно действие (напр. Хепарин). Действат бързо, ефектът им е свързан с пряк ефект върху кръвосъсирването чрез образуване на комплекси с различни фактори на коагулация и инхибиране на трите фази на коагулация.
• Непряко действие (антагонисти на витамин К). Те действат дълго време, но след латентен ("мълча") период спират активирането на ензима, участващ в превръщането на витамин К, като по този начин спират производството на зависими от витамин плазмени коагулационни фактори (II, VII, IX, X).

Нефракционираният хепарин (UFH) е естествено вещество, получено от органите на домашните животни. Неговият механизъм на действие се основава на способността да се свързва с антитромбин и по този начин да повишава неговата способност да дезактивира фактори на съсирването IIa, IXa, Ха, Xla, XIIa. Тромбин (фактор IIa) е особено чувствителен към ефектите на хепарин-антитромбиновия комплекс.

Действието на хепарина се осъществява изключително, когато се прилага парентерално: след интравенозно приложение активността веднага се забелязва, когато се прилага подкожно, след 20-60 минути с бионаличност от 10-40% (т.е. само този процент от веществото достига системната циркулация). Поради факта, че нефракционираният хепарин се свързва с плазмените протеини, това лекарство често проявява непредсказуем антикоагулационен ефект. За създаване и поддържане на необходимата терапевтична концентрация на хепарин в кръвта е необходимо постоянно интравенозно приложение или редовни подкожни инжекции, като се отчита бионаличността. За да се контролира лечението, е необходимо да се определи активираното парциално тромбопластиново време (APTT), чиито индикатори трябва да останат в диапазона от 1.5-2.3 от контролната стойност.

Хепарините с ниско молекулно тегло (LMWH) са химически или ензимно обработени нефракциониран хепарин. Механизмът на действие е подобен на UFG, но LMWH е значително по-активен срещу коагулационния фактор Ха, отколкото тромбин. При интравенозно приложение максималната активност се проявява след 5 минути, с подкожно приложение - след 3-4 часа с бионаличност повече от 90%, следователно, за да се поддържа стабилно ниво на антикоагулантна активност на плазмата, не е необходимо да се провежда непрекъсната интравенозна инфузия, за разлика от UFH. Дозирането на лекарството се извършва индивидуално под контрола на анти-Ха кръвната активност.

Натриев Фондапаринукс е лекарство, което селективно деактивира коагулационния фактор Ха. Бионаличността на субстанцията след подкожно приложение е 100% и активността се поддържа 17-21 часа, следователно еднократна подкожна инжекция е достатъчна за постигане на терапевтична концентрация.

Бивалирудин е вещество, което директно инхибира активността на тромбина, единственото лекарство с подобен ефект, регистрирано за парентерално приложение в Русия. Действието му е насочено не само към циркулиращия в кръвта тромбин, но и към тромбина вътре в образувания тромб. Лекарството се прилага изключително интравенозно, а времето на неговата дейност е само 25 минути. Предписаните дози са фиксирани и не изискват мониторинг на параметрите на кръвосъсирването.

Натриев хепарин (натриев хепарин)

Съдържанието

Руско име

Името на латинското вещество Heparin sodium

Химично наименование

Естер на мукополизахарида на поликтерната киселина

Фармакологична група вещества Хепарин натрий

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характеристики на веществото Хепарин натрий

Антикоагулантно пряко действие.

Получава се от белите дробове на говедата или лигавицата на тънките черва на свинете. Натриев хепарин - аморфен прах от бяло до сиво-кафяво, без мирис, хигроскопичен. Разтворим във вода и физиологичен разтвор, рН на 1% воден разтвор от 6-7.5. Практически неразтворим в етанол, ацетон, бензол, хлороформ, етер. Активността се определя по биологичен метод в зависимост от способността за удължаване на времето за съсирване на кръвта и се изразява в единици на действие.

фармакология

Той се свързва с антитромбин III, причинява конформационни промени в неговата молекула и ускорява интегрирането на антитромбин III с коагулационната система серинови протеази; В резултат, тромбин, ензимна активност на активирани фактори IX, X, XI, XII, плазмин и каликреин се блокира.

Свързва тромбин; Тази реакция е електростатична по природа и до голяма степен зависи от дължината на хепариновата молекула; само малка част от хепариновата молекула има афинитет към ATIII, което основно осигурява антикоагулантната му активност. Инхибирането на тромбина от антитромбин е бавен процес; образуването на хепарин-АТШ комплекс е значително ускорено поради директното свързване на хепарина с гама-аминолизиловите части на АТШ молекулата и поради взаимодействието между тромбин (чрез серин) и хепарин-АТШ комплекс (чрез аргинин); след завършване на реакцията на инхибиране на тромбин, хепаринът се освобождава от хепарин-АТШ комплекс и може да се използва повторно от тялото и останалите комплекси се отстраняват от ендотелната система; намалява вискозитета на кръвта, намалява съдовата пропускливост, стимулира се от брадикинин, хистамин и други ендогенни фактори и по този начин предотвратява развитието на стаза; на повърхността на ендотелни клетки са открити специални рецептори за ендогенни аналози на хепарин; хепаринът може да бъде сорбиран на повърхността на мембраните на ендотелиума и кръвните клетки, увеличавайки техния отрицателен заряд, което предотвратява адхезията и агрегацията на тромбоцитите, еритроцитите, левкоцитите; Хепариновите молекули с нисък афинитет към ATIII причиняват инхибиране на хиперплазия на гладките мускули, вкл. поради инхибирането на адхезията на тромбоцитите с инхибиране на освобождаването на растежния фактор на тези клетки, инхибира активирането на липопротеин липаза, като по този начин предотвратява развитието на атеросклероза; Хепарин свързва някои компоненти на комплементната система, намалява неговата активност, предотвратява сътрудничеството на лимфоцитите и образуването на имуноглобулини, свързва хистамин, серотонин - всичко това води до антиалергичен ефект; взаимодейства с повърхностно активното вещество, намалявайки неговата активност в белите дробове; има ефект върху ендокринната система - потиска прекомерния алдостеронов синтез в надбъбречната кора, свързва адреналина, модулира реакцията на яйчниците към хормоналните стимули, повишава активността на паратиреоидния хормон; В резултат на взаимодействието с ензимите, тя може да увеличи активността на мозъчната тирозин хидроксилаза, пепсиноген, ДНК полимераза и да намали активността на миозин АТФаза, пируват киназа, РНК полимераза, пепсин.

При пациенти с коронарна артериална болест (в комбинация с ацетилсалицилова киселина), тя намалява риска от развитие на остра коронарна артериална тромбоза, миокарден инфаркт и внезапна смърт. Намалява честотата на повтарящите се инфаркти и смъртността на пациентите след инфаркт на миокарда. При високи дози той е ефективен при белодробна емболия и венозна тромбоза, в малки дози - за профилактика на венозна тромбоемболия, вкл. след операция; с в / в въвеждането на кръвосъсирването забавя почти веднага, с / м - след 15-30 минути, с / в - след 40-60 минути, след вдишване, максималния ефект - след един ден; продължителността на антикоагулантния ефект, съответно - 4–5 h, 6 h, 8 h, 1–2 седмици, терапевтичният ефект - предотвратяване на образуването на тромби - продължава много по-дълго. Недостигът на антитромбин III в плазмата или на мястото на тромбоза може да ограничи антитромботичния ефект на хепарина.

Най-високата бионаличност е отбелязана в / във въведението; биодостъпността е ниска при sc инжектиране, C_макс в плазмата се достига за 2-4 часа; T_1/2 от плазмата е 1–2 h; в плазмата, той е предимно в състояние, свързано с протеини; интензивно уловени от ендотелни клетки и клетки на мононуклеарната макрофагална система, концентрирани в черния дроб и далака. При инхалационния начин на приложение, той се абсорбира от алвеоларни макрофаги, ендотелиум от капиляри, големи кръвоносни съдове и лимфни съдове: тези клетки са основното място на отлагане на хепарина, от което постепенно се освобождава, поддържайки определено ниво в плазмата; се подлага на десулфуриране под влияние на N-десулфамидазата и тромбоцитната хепариназа, която участва в метаболизма на хепарина в по-късните етапи; Десулфираните молекули се превръщат от бъбречния ендогликозидаза в нискомолекулни фрагменти. Екскрецията се осъществява през бъбреците под формата на метаболити, и само с въвеждането на високи дози е възможно екскрецията непроменена. Не преминава през плацентарната бариера, не се екскретира в кърмата.

Когато се прилага локално, малко количество хепарин се абсорбира от повърхността на кожата в системното кръвообращение. C_макс в кръвта след 8 часа след прилагане.

Използване на хепарин натрий

Парентерално: нестабилна стенокардия, остър инфаркт на миокарда; тромбоемболични усложнения при миокарден инфаркт, операции на сърцето и кръвоносните съдове, белодробен тромбоемболизъм (включително при заболявания на периферните вени), тромбоза на коронарните артерии и мозъчни съдове, тромбофлебит (профилактика и лечение); DIC, профилактика и терапия на микротромбоза и нарушена микроциркулация; дълбока венозна тромбоза; тромбоза на бъбречната вена; хемолитичен уремичен синдром; предсърдно мъждене (включително съпроводено с емболизация), митрална болест на сърцето (превенция на тромбоза); бактериален ендокардит; гломерулонефрит; лупус нефрит. Профилактика на кръвосъсирването по време на екстракорпорални методи (екстракорпорална циркулация при сърдечна операция, хемосорбция, хемодиализа, перитонеална диализа, цитафереза), принудителна диуреза; измиване на венозни катетри.

Външни: мигриращ флебит (включително хронична варикозна болест и разширени язви), тромбофлебит на повърхностните вени, локален оток и асептична инфилтрация, усложнения след хирургични операции по вените, подкожен хематом (включително след флебектомия), травма, натъртвания на ставите, сухожилията, мускулната тъкан.

Противопоказания

свръхчувствителност; за парентерално приложение: хеморагичен диатеза, хемофилия, васкулит, тромбоцитопения (включително анамнеза за хепарин-индуцирана), кървене, левкемия, повишена съдова пропускливост, полипи, рак, стомашно-чревни и язвени заболявания, езофагеални варици, тежка неконтролирана хипертония, остър бактериален ендокардит, травма (особено краниоцеребрална), скорошна операция на очите, мозъка и гръбначния стълб, тежки аномалии на черния дроб и / или бъбреците.

За външна употреба: язва-некротични, гнойни процеси на кожата, травматично нарушение на целостта на кожата.

Ограничения за използването на. T

За външна употреба: повишена склонност към кървене, тромбоцитопения.

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност и по време на кърмене е възможно само по строги показания.

Категория на действие върху плода от FDA - C.

Странични ефекти на хепарин натрий

От нервната система и сетивните органи: замаяност, главоболие.

От страна на сърдечно-съдовата система и кръвта (образуване на кръв, хемостаза): тромбоцитопения (6% от пациентите) - ранна (2-4 дни лечение) и късна (автоимунна), в редки случаи със смъртен изход; хеморагични усложнения - кървене от стомашно-чревния тракт или пикочните пътища, ретроперитонеални кръвоизливи в яйчниците, надбъбречните жлези (с развитие на остра надбъбречна недостатъчност).

От органите на храносмилателния тракт: загуба на апетит, гадене, повръщане, диария, повишени нива на трансаминазите в кръвта.

Алергични реакции: хиперемия на кожата, лекарствена треска, уртикария, обрив, сърбеж, бронхоспазъм, анафилактоидни реакции, анафилактичен шок.

Други: при продължителна употреба - алопеция, остеопороза, калцификация на меките тъкани, инхибиране на синтеза на алдостерон; реакции на инжектиране - дразнене, хематом, болка при прилагане.

Когато се прилага локално: зачервяване на кожата, алергични реакции.

взаимодействие

Ефективността на натриев хепарин засилено ацетилсалицилова киселина, декстран, фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, дипиридамол, хидроксихлорохин, варфарин, дикумарол - повишен риск от кървене (в комбинирана употреба предпазливост) намалява - сърдечни гликозиди, тетрациклини, никотин, антихистамини, промени - никотин киселина.

Комбинираната употреба на хепарин натрий (включително и под формата на гел) с непреки антикоагуланти може да доведе до удължаване на РТ. Рискът от кървене се увеличава, когато се комбинира с диклофенак и кеторолак, когато се прилага парентерално (избягвайте комбинацията, включително хепарин в ниски дози). Клопидогрел увеличава риска от кървене.

Начин на приложение

Предпазни мерки вещество Хепарин натрий

Необходимо е постоянно наблюдение на времето за съсирване на кръвта; отмяната трябва да се извършва постепенно.

Когато се прилага външно, не трябва да се прилага върху отворени рани или лигавици. Гелът не се предписва едновременно с НСПВС, тетрациклини, антихистаминови лекарства.

Нефракциониран хепарин (UFG)

Какво е общото място на UFG? UFG е традиционно един от основните антитромботични лекарства. UFH е хетерогенен мукополизахарид, който има сложен и многостранен ефект върху механизмите на кръвосъсирването и кръвоносните съдове. Основни ефекти: взаимодействие с антитромбин III и тромбин (известен също като коагулационен фактор IIa), което води до намаляване на тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация (необходима за ACS, PCI, венозна тромбоза).

Какъв е механизмът на действие на UFG? Ефектите на UFH са зависими от дозата и включват:

• Свързването на антитромбин III с пентасахаридния сегмент на UFH, което води до активиране на антитромбин, свързването на тромбина (непряк антитромбинов ефект). Това от своя страна води до намаляване на тромбоцитното активиране и агрегация, намаляване на взаимодействието на тромбин с фибриноген (и намаляване на образуването на фибрин);

· Едновременно - свързването на тромбина с 13-захаридния сегмент на UFH. Това намалява активността на тромбина (директен антитромбинов ефект), намалява активирането и агрегацията на тромбоцитите, намалява взаимодействието на тромбина с фибриноген;

· Хепарин-антитромбиновия комплекс блокира коагулационните фактори Xa, IXa и XIa;

Активираният антитромбин инхибира редица други коагулационни протеази.

Поради тези ефекти UFG е в състояние да предотврати появата на кръвни съсиреци и тяхното увеличаване в размера.

Какви са предимствата и недостатъците на UFG? Те са обобщени в таблица 24.

Таблица 24. Предимства и недостатъци на UFG

Забележка: APTTV - активирано парциално тромбопластиново време

Какви дози UFH се използват? Дозировка UFG представена в таблица 25.

Антикоагуланти: основни лекарства

Усложнения, причинени от тромбоза на кръвоносните съдове - основната причина за смърт при сърдечно-съдови заболявания. Ето защо, в съвременната кардиология, голямо значение се придава на превенцията на тромбозата и емболията (оклузия) на кръвоносните съдове. Коагулацията на кръвта в най-простата форма може да бъде представена като взаимодействие на две системи: тромбоцити (клетки, отговорни за образуването на кръвен съсирек) и протеини, разтворени в кръвната плазма - коагулационни фактори, под действието на които се образува фибрин. Полученият тромб се състои от конгломерат от тромбоцити, заплетен в нишки от фибрин.

Две групи лекарства се използват за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци: антиагреганти и антикоагуланти. Антитромбоцитните средства инхибират образуването на тромбоцитни тромбоцити. Антикоагулантите блокират ензимните реакции, водещи до образуването на фибрин.

В нашата статия ще разгледаме основните групи антикоагуланти, индикации и противопоказания за тяхното използване, странични ефекти.

класификация

В зависимост от точката на приложение се разграничават антикоагулантите на пряко и непряко действие. Директните антикоагуланти инхибират синтеза на тромбин, инхибират образуването на фибрин от фибриногена в кръвта. Косвени антикоагуланти инхибират образуването на фактори на кръвосъсирването в черния дроб.

Директни коагуланти: хепарин и неговите производни, директни тромбинови инхибитори, както и селективни инхибитори на фактор Ха (един от факторите на кръвосъсирването). Косвени антикоагуланти включват антагонисти на витамин К.

1. Антагонисти на витамин К:
   • Фенидин (фенилин);
   • Варфарин (warfarex);
   • Аценокумарол (syncumar).
2. Хепарин и неговите производни:
   • хепарин;
   • Антитромбин III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Еноксапарин (анфибра, хемапаксан, клексан, еникс);
   • Nadroparin (фраксипарин);
   • Парнапарин (Fluxum);
   • Сулодексид (Angioflux, Wessel Due f);
   • Бемипарин (Cybor).
3. Директни тромбинови инхибитори:
   • Бивалирудин (angiox);
   • Дабигатран етексилат (Pradax).
4. Селективни инхибитори на фактор Ха:
   • Апиксабан (Eliquis);
   • Фондапаринукс (ариктра);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Витамин К антагонисти

Косвени антикоагуланти са основа за предотвратяване на тромботични усложнения. Тяхната таблетна форма може да се приема за дълго време амбулаторно. Доказано е, че използването на непреки антикоагуланти намалява честотата на тромбоемболичните усложнения (инфаркт, инсулт) при предсърдно мъждене и наличието на изкуствена сърдечна клапа.

Fenilin понастоящем не се използва поради високия риск от нежелани ефекти. Sincumar има дълъг период на действие и се натрупва в организма, така че се използва рядко поради трудността да се контролира терапията. Най-често използваното лекарство от групата на антагонистите на витамин К е варфарин.

Варфаринът се различава от другите непреки антикоагуланти с ранния си ефект (10–12 часа след поглъщане) и от бързото преустановяване на нежеланите ефекти при по-ниски дози или оттегляне на лекарството.

Механизмът на действие е свързан с антагонизма на това лекарство и витамин К. Витамин К участва в синтеза на определени фактори на кръвосъсирването. Под въздействието на варфарин този процес е нарушен.

Варфарин се предписва за предотвратяване на образуването и растежа на венозни кръвни съсиреци. Използва се за продължителна терапия за предсърдно мъждене и при наличие на интракардиален тромб. При тези състояния рискът от инфаркти и инсулти, свързани с блокиране на кръвоносните съдове с отделни съсиреци, е значително увеличен. Употребата на варфарин помага за предотвратяване на тези сериозни усложнения. Това лекарство често се използва след инфаркт на миокарда, за да се предотврати повторна коронарна катастрофа.

След протезиране на сърдечните клапи, приемането на варфарин е необходимо поне няколко години след операцията. Той е единственият антикоагулант, използван за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци на изкуствени сърдечни клапи. Постоянното приемане на това лекарство е необходимо за някои тромбофилии, по-специално за антифосфолипиден синдром.

Варфарин се предписва за разширени и хипертрофични кардиомиопатии. Тези заболявания са придружени от разширяване на кухините на сърцето и / или хипертрофия на стените му, което създава предпоставки за образуването на интракардиални тромби.

При лечение с варфарин е необходимо да се оцени неговата ефикасност и безопасност чрез мониторинг на INR - международното нормализирано съотношение. Този показател се оценява на всеки 4 - 8 седмици от приема. На фона на лечението INR трябва да бъде 2,0 - 3,0. Поддържането на нормална стойност на този показател е много важно за предотвратяване на кървене, от една страна, и засилване на съсирването на кръвта, от друга.

Някои храни и билки увеличават ефекта на варфарин и увеличават риска от кървене. Това са боровинки, грейпфрут, чесън, корен от джинджифил, ананас, куркума и др. Отслабва антикоагулантния ефект на лекарственото вещество, съдържащо се в листата на зелето, брюкселско зеле, китайско зеле, цвекло, магданоз, спанак, маруля. Пациентите, приемащи варфарин, не могат да се откажат от тези продукти, но да ги приемате редовно в малки количества, за да предотвратите внезапни колебания на лекарството в кръвта.

Страничните ефекти включват кървене, анемия, локална тромбоза, хематом. Активността на нервната система може да бъде нарушена с развитието на умора, главоболие, вкусови нарушения. Понякога има гадене и повръщане, коремна болка, диария, нарушена чернодробна функция. В някои случаи кожата е засегната, появява се пурпурна боя на пръстите, парестезии, васкулит и студенината на крайниците. Може да се развие алергична реакция под формата на сърбеж, уртикария, ангиоедем.

Варфарин е противопоказан по време на бременност. Не трябва да се предписва за всякакви състояния, свързани със заплахата от кървене (травма, операция, язви на вътрешните органи и кожата). Не го използвайте за аневризми, перикардит, инфекциозен ендокардит, тежка хипертония. Противопоказание е невъзможността за адекватен лабораторен контрол поради недостъпност на лабораторията или личностните характеристики на пациента (алкохолизъм, липса на организация, сенилна психоза и др.).

хепарин

Един от основните фактори за предотвратяване на съсирването на кръвта е антитромбин III. Нефракционираният хепарин се свързва с него в кръвта и увеличава активността на молекулите му няколко пъти. В резултат на това реакциите, насочени към образуването на кръвни съсиреци в съдовете, са потиснати.

Хепарин се използва повече от 30 години. Преди това се прилага подкожно. Сега се смята, че нефракционираният хепарин трябва да се прилага интравенозно, което улеснява контрола върху безопасността и ефикасността на терапията. За подкожно приложение се препоръчват нискомолекулни хепарини, които ще разгледаме по-долу.

Хепаринът най-често се използва за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при остър миокарден инфаркт, включително по време на тромболиза.

Лабораторният контрол включва определяне на времето за активиране на частичния тромбопластин. На фона на лечението с хепарин след 24-72 часа, то трябва да бъде 1,5–2 пъти повече от първоначалното. Необходимо е също да се контролира броят на тромбоцитите в кръвта, за да не се пропусне развитието на тромбоцитопения. Обикновено терапията с хепарин продължава от 3 до 5 дни с постепенно намаляване на дозата и по-нататъшно отменяне.

Хепаринът може да предизвика хеморагичен синдром (кървене) и тромбоцитопения (намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта). При продължителна употреба в големи дози е вероятно развитие на алопеция (алопеция), остеопороза и хипоалдостеронизъм. В някои случаи се появяват алергични реакции, както и повишаване на нивото на аланин аминотрансферазата в кръвта.

Хепарин е противопоказан при хеморагичен синдром и тромбоцитопения, язва на стомаха и дванадесетопръстника, кървене от пикочните пътища, перикардит и остра сърдечна аневризма.

Хепарини с ниско молекулно тегло

Далтепарин, еноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин се получават от нефракциониран хепарин. Те се различават от последните с по-малък размер на молекулата. Това повишава безопасността на лекарствата. Действието става по-дълго и по-предсказуемо, така че използването на нискомолекулни хепарини не изисква лабораторен контрол. Може да се извърши с помощта на фиксирани дози - спринцовки.

Предимството на нискомолекулните хепарини е тяхната ефективност, когато се прилагат подкожно. Освен това те имат значително по-малък риск от странични ефекти. Затова понастоящем хепариновите производни изместват хепарина от клиничната практика.

Хепарините с ниско молекулно тегло се използват за предотвратяване на тромбоемболични усложнения по време на хирургични операции и дълбока венозна тромбоза. Те се използват при пациенти, които са на легло и имат висок риск от такива усложнения. В допълнение, тези лекарства са широко предписани за нестабилна стенокардия и инфаркт на миокарда.

Противопоказанията и неблагоприятните ефекти на тази група са същите като при хепарина. Въпреки това, тежестта и честотата на страничните ефекти са много по-малко.

Директни тромбинови инхибитори

Директните тромбинови инхибитори, както подсказва името, директно инактивират тромбин. В същото време те инхибират активността на тромбоцитите. Употребата на тези лекарства не изисква лабораторен мониторинг.

Бивалирудин се прилага интравенозно при остър миокарден инфаркт за предотвратяване на тромбоемболични усложнения. В Русия, този наркотик все още не е използван.

Dabigatran (pradaksa) е таблетиран агент за намаляване на риска от тромбоза. За разлика от варфарин, той не взаимодейства с храната. Проучванията върху това лекарство продължават, с постоянна форма на предсърдно мъждене. Лекарството е одобрено за употреба в Русия.

Селективни инхибитори на фактор Ха

Фондапаринукс се свързва с антитромбин III. Такъв комплекс интензивно инактивира X фактора, намалявайки интензивността на тромбообразуването. Той е назначен подкожно при остър коронарен синдром и венозна тромбоза, включително белодробна емболия. Лекарството не причинява тромбоцитопения и не води до остеопороза. Не се изисква лабораторен контрол на неговата сигурност.

Фондапаринукс и бивалирудин са особено показани при пациенти с повишен риск от кървене. Чрез намаляване на честотата на кръвни съсиреци в тази група пациенти, тези лекарства значително подобряват прогнозата на заболяването.

Фондапаринукс се препоръчва за употреба при остър миокарден инфаркт. Не може да се използва само с ангиопластика, тъй като повишава риска от образуването на кръвни съсиреци в катетрите.

Клинични изпитвания на инхибитори на фактор Ха под формата на таблетки.

Най-честите нежелани реакции включват анемия, кървене, коремна болка, главоболие, сърбеж, повишена активност на трансаминазите.

Противопоказания - активно кървене, тежка бъбречна недостатъчност, непоносимост към компонентите на лекарството и инфекциозен ендокардит.

Стандартен (нефракциониран) хепарин и нискомолекулни (фракционирани) хепарини.

Антикоагулантните свойства на хепарина са известни от началото на миналия век (J. McLean, 1916). В средата на миналия век е установено, че е необходим плазмен кофактор, антитромбин (U.Abildgaard, 1968) за проявата на хепаринова антикоагулантна активност. Антикоагулантният ефект на хепарин започва с взаимодействието на хепарин и антитромбин. Това взаимодействие е схематично представено на фиг. 5

Фигура 5. Схема на антикоагулантното действие на хепарин.

Хепаринът е силно сулфатиран мукополизахарид. В състава, той има хетерогенна структура по размер на молекулите, антикоагулантна активност и фармакокинетични свойства. Молекулите на хепарина са в диапазона на молекулното тегло от 3000 до 30 000 да, със средна стойност от 15 000 (фиг. 6).

Фигура 6. Разпределение на хепарин и LMWH по молекулно тегло. LMWH - нискомолекулен хепарин.

Само около една трета от хепариновите молекули имат уникална пентасахаридна последователност и именно тази фракция е отговорна за по-голямата част от антикоагулантния ефект на хепарина. Хепариновите вериги с отсъствието на тази пентазахаридна последователност имат минимална антикоагулантна активност, когато предписват хепарин в терапевтични дози.

След навлизане в кръвния поток, в допълнение към антитромбин, хепаринът се свързва с редица плазмени протеини и антикоагулантната му активност намалява. Този механизъм обяснява разликите в антикоагулантния отговор на хепарин при пациенти с тромбоемболични усложнения и феномена на резистентност към хепарин. Хепарин също се свързва с ендотелни клетки и макрофаги, което допълнително усложнява неговата фармакокинетика. Свързването на хепарин с фактора на Willebrand инхибира фактор-зависимата функция на тромбоцитите.

Ефективността на хепарин при първоначалното лечение на ДВТ е критично зависима от дозата. Въз основа на резултатите от рандомизирани проучвания е показано, че пациентите, при които лечението започва с ниски дози, имат по-висока честота на рецидив на тромбоза, отколкото тези, при които лечението започва с високи дози. Препоръчителният начин на приложение на UFH при лечение на ДВТ е интравенозен. При пациенти, получаващи интравенозен хепарин, рецидивиращата тромбоза се развива по-рядко от подкожно при пациенти, получаващи хепарин, поради по-ниската бионаличност на подкожния хепарин.

Хепарини с ниско молекулно тегло се получават от хепарин чрез химична или ензимна деполимеризация. Теглото на LMWH е около 1/3 от теглото на нефракционирания хепарин. Средното молекулно тегло на LMWH е от 4000 до 5000. Подобно на хепарина, LMWH проявява основния си антикоагулантски ефект чрез ускоряване на свързаното с антитромбин инхибиране на коагулационните фактори. LMWH имат фармакокинетични предимства пред хепарин. След подкожно приложение, бионаличността на LMWH е около 90%, а антикоагулантният ефект е по-предвидим в сравнение с хепарина. Полуживотът на LMWH след подкожно приложение е от 3 до 6 часа и зависи от дозата. Основните лекарства от тази група са dalteparin (fragmin), еноксапарин натрий (clexane), калциев супропарин (fraxiparin).Тъй като всички LMWH се произвеждат по различни методи на деполимеризация, различните видове LMWH се различават поне по протежение на веригата, фармакокинетичните свойства, антикоагулантната активност и препоръчителни режими на дозиране. Тези лекарства не са взаимозаменяеми в дозировката.

Fondaparinux. В началото на 80-те години на миналия век започнаха проучвания за синтеза на най-активните хепаринови фрагменти, съдържащи пентасахарид, който е необходим за свързване с антитромбин. През 1987 г. Atha D.H. и колегите му публикуват откритията на остатъци от пентазахаридната верига, които най-вече определят неговата висока активност. Тези проучвания са инициирали развитието на фондапаринукс. Създаден е синтетичен аналог на антитромбин-свързващия пентазахарид, открит в хепарин и LMWH. Неговата структура е модифицирана за повишаване на афинитета към антитромбин, което повишава неговата активност и полуживот. Полученият синтетичен пентасахарид, фондапаринукс, има молекулно тегло 1.728.

Фондапаринукс води до предсказуем антикоагулационен отговор и показва линейна фармакокинетика, когато се прилага подкожно в дози от 2 до 8 mg или интравенозно от 2 до 20 mg. Фондапаринукс, който се свързва с други плазмени протеини, с изключение на антитромбин, е минимален. Повечето от лекарството е свързано с антитромбин.

Поради почти пълната си бионаличност след подкожно приложение, предсказуемостта на антикоагулантния отговор, дългият полуживот на фондапаринукс може да се прилага веднъж дневно подкожно във фиксирани дози без мониторинг на коагулационната система. Фондапаринукс е почти изцяло зависим от бъбречната екскреция, така че бъбреците са противопоказание за употребата му.

Противопоказания за назначаването на NFG и NMG. Алергия и идиосинкразия; хеморагична диатеза; брой на тромбоцитите в кръвта 150 kg, индекс на телесна маса> 50 kg / m2). По време на бременността най-добрият подход за дозиране на LMWH не е определен. Възможно е или да се увеличи дозата в съответствие с нарастващото тегло на бременната жена, или да се преразгледа дозата на всеки 1-3 месеца, като се вземе предвид анти-Ха активността в кръвта. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност терапевтичната дневна доза LMWH трябва да бъде намалена наполовина. Според експерти, в случай на тежка бъбречна недостатъчност или много ниска телесна маса, превантивната доза от половината от LMH се намалява наполовина, а при пациенти с наднормено тегло - увеличение с 25%.

Индуцирана от хепарин тромбоцитопения. С въвеждането на UFG или LMWH е възможно намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта. Обикновено това е доброкачествено явление, което няма клинични последици и изчезва при спиране на хепарина. Въпреки това, ако съдържанието на тромбоцити намалява поне с 50% от първоначалното ниво и / или е по-малко от 100 · 109 / l, може да се подозира появата на имунна тромбоцитопения. В този случай трябва да спрете приема на хепарин и да извършите ултразвуково ангиосканиране на вените на долните крайници, за да търсите ДВТ. След възстановяване на броя на тромбоцитите в кръвта, е възможно да се премине към AVK, като се започне употребата им от ниски дози (за варфарин не повече от 5 mg / ден).

Имунната тромбоцитопения обикновено настъпва 5-14 дни след началото на хепарина, но може да се появи по-рано при пациенти, които наскоро са получили хепарин. Неговата поява се очаква по-често при използване на UFH, при жени, както и при хирургични пациенти (в сравнение с нехирургични). За навременното откриване на имунната тромбоцитопения е необходимо редовно да се следи съдържанието на тромбоцити в кръвта:

- с въвеждането на профилактични или терапевтични дози на хепарин - най-малко през ден от 4-ти до 14-ия ден от лечението или докато лекарството бъде изтеглено по-рано;

- ако на пациента е приложен хепарин през следващите 3,5 месеца, първото определяне на броя на тромбоцитите трябва да се извърши в рамките на следващите 24 часа след началото на хепарина и за всяко влошаване в рамките на половин час след интравенозно приложение на UFH - незабавно.

Фондапаринукс натрий

Синтетичният пентасахарид фондапаринукс (Arixtra®) трябва да се прилага под кожата на корема 1 път на ден. Не е необходимо да се контролира нивото на анти-Ха активността и броят на тромбоцитите в кръвта. Лекарството се екскретира чрез бъбреците и е противопоказано при пациенти с креатининов клирънс под 30 ml / min. Фондапаринукс няма антидот.

Витамин К антагонисти

Антагонистите на витамин К или антикоагулантите с непряко действие се отнасят до такива ангитромботични лекарства, които имат ефект, нарушаващ образуването в черния дроб на активната форма на витамин К, необходима за синтеза на протромбиновите прекурсори и някои други фактори на кръвосъсирването (фактори VII, IX и X). Според механизма на действие индиректните антикоагуланти са конкурентни антагонисти на витамин К1.

Антикоагулантните свойства на кумарините са открити случайно. В началото на 20-ти век в Северна Америка се забелязва ново заболяване на говедата, което се проявява като сериозно кървене, понякога спонтанно развиващо се и по-често след наранявания. През 1924 г. канадският ветеринарен лекар Ф. Шофийлд установява връзка между кървенето при кравите и използването на детелина, засегната от плесен като храна. През 1939 г. К. Link et al. идентифицира първото вещество от кумариновата серия - дикумарол, което причинява т.нар. „болест на сладката детелина“ при кравите. През 1940 г. е синтезиран дикумарол, а през 1941 г. е изследван за първи път при хора. Оттогава са синтезирани стотици дикаролови производни, някои от които са широко използвани като плъши отрови. От 50-те години на миналия век непреки антикоагуланти се използват широко за лечение и профилактика на венозна тромбоза.

Сред индиректните антикоагуланти основната група се състои от кумаринови производни. През последните години варфарин се е превърнал в предпочитано лекарство за перорална антикоагулантна терапия в много страни по света. След перорално приложение варфарин се абсорбира бързо и напълно в стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма на здрави индивиди се установява след 60-90 минути. Продължителността на антикоагулантното действие е 4-5 дни. Варфаринът е почти напълно свързан с плазмените протеини и само 1-3% от свободния варфарин влияе върху превръщането на витамин К в черния дроб.

Противопоказания. Абсолютни противопоказания: алергия и идиосинкразия, бременност, хеморагичен инсулт в историята, хеморагична диатеза, брой на тромбоцитите в кръвта