Механизъм на действие на хепарин

Исторически фон. През 1916 г. студентът по медицина Маклин, който изучава природата на етер-разтворими прокоагуланти, имал късмет да открие фосфолипиден антикоагулант. Малко след това Гоуел, в чиято лаборатория е работила Маклайн, открил водоразтворим гликозаминогликан, наречен заради високото си съдържание на хепарин в черния дроб (Jaques, 1978). По-късно успешното предотвратяване на коагулацията с хепарин in vitro доведе до използването му за лечение на венозна тромбоза.

Химични свойства и механизъм на действие

Хепарин е гликозаминогликан, съдържащ се в мастните клетки. По време на синтеза от различни UDP захари се образува полимер, който се състои от редуващи се остатъци от D-глюкуронова киселина и N-ацетил-глюкозамин (Bourin and Lindahl, 1993). Приблизително 10-15 такива гликозаминогликанови вериги (200-300 монозахариди всяка) са прикрепени към протеиновата част на молекулата, образувайки протеогликани с молекулно тегло от 750 000 - 1 000 000. Тогава гликозаминогликановите вериги са модифицирани: N-деацетилиране и N-разцепване на глюкозаминови остатъци, епимеризация D-глюкуронова киселина до L-идуронична, О-сулфатиране на остатъци от тези киселини в позиция 2, О-сулфатиране на глюкозаминови остатъци в позиции 3 и 6 (фиг. 55.2). Тъй като тези реакции не засягат всички монозахариди, структурата на получените молекули е много разнообразна. Гликозаминогликановите вериги на хепарин, прехвърлени в мастните клетъчни гранули, се разцепват с р-глюкуронидаза на фрагменти с молекулно тегло от 5 000 до 30 000 (средно около 12 000, т.е. 40 монозахариди) за няколко часа.

Свързани гликозаминогликани

Хепаран сулфатът присъства в клетъчната мембрана на повечето еукариотни клетки и в извънклетъчната матрица. Той се синтезира от същите повтарящи се дисахаридни последователности като хепарин (D-глюкуронова киселина и N-ацетилглюкозамин), но претърпява по-малко модификации и следователно съдържа повече D-глюкуронова киселина и N-ацетилглюкозамин и по-малко сулфатни групи. Хепаран сулфатът има също антикоагулантни свойства in vitro, но в много по-високи концентрации.

Dermatan sulfate е полимер на L-идуроновата киселина и N-ацетилгалактозамин с различна степен на O-сулфатиране на L-идуронова киселина в позиция 2 и g-лактозамин в позиции 4 и 6. Както хепаран сулфат, дерматан сулфат присъства в клетъчната мембрана и в извънклетъчния матрикс и има in vitro антикоагулантни свойства.

източници

Хепарин обикновено се получава от говежди бели дробове или от лигавицата на свинските черва. Такива препарати могат да съдържат малка смес от други гликозаминогликани. Въпреки че съставът на хепарините с различно производство е малко по-различен, тяхната биологична активност е приблизително същата (около 150 единици / mg). 1 единица се приема като количеството хепарин, което предотвратява съсирването на 1 ml цитратна плазма от овце в рамките на един час след добавяне на 0,2 ml от 1% CaC12.

Хепарини с ниско молекулно тегло с молекулно тегло от 1000-10 000 (средно 4500, т.е. 15 монозахариди) се получават от конвенционален препарат чрез гел филтрация, утаяване с етанол или частична деполимеризация с азотиста киселина и други реагенти. Хепарините с ниско молекулно тегло се различават от нормалните и един от друг във фармакокинетичните свойства и механизма на действие (виж по-долу). Тяхната активност обикновено се определя чрез инхибиране на фактор Ха.

Физиологична роля

Хепарин се открива в тъканите на мастните клетки. Очевидно е необходимо да се съхраняват хистамин и някои протеази вътре в гранулите на тези клетки (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). След като излезе от мастните клетки, хепаринът бързо се улавя и унищожава от макрофагите. Не е възможно да се идентифицира при здрави хора в плазмата. Въпреки това, при пациенти със системна мастоцитоза с масивна дегранулация на мастни клетки, понякога има леко удължаване на APTT, вероятно свързано с освобождаването на хепарин в кръвния поток.

Молекулите на хепаран сулфат на повърхността на ендотелните клетки и в извънклетъчния матрикс на субендотелиалния слой взаимодействат с антитромбин III, предотвратявайки тромбоза. При злокачествени новообразувания понякога се наблюдава кървене, причинено от проникването на хепаран сулфат или дерматан сулфат в кръвния поток (вероятно по време на разпадането на тумора).

Механизъм на действие

През 1939 г. Brinkhaus et al. установено, че антикоагулантният ефект на хепарина се медиира от един от плазмените компоненти и го нарича хепаринов кофактор. Тридесет години по-късно се оказа, че антитромбин III, плазмен протеин, който бързо инактивира тромбин в присъствието на хепарин (Olson and Bjork, 1992). Антитромбин III е гликозилиран едноверижен полипептид с молекулно тегло от около 58,000, хомоложен на семейството на serpins (спин-яротеразни инхибитори), по-специално аган-титрипсин. Антитромбин III се синтезира в черния дроб, неговата серумна концентрация е 2,6 µmol / L. Той е активен срещу вътрешни и общи коагулационни фактори (по-специално, 1Ха, Ха и тромбин), но има малък ефект върху Вила. Механизмът на инхибиторния ефект на антитромбин III е както следва. Тези коагулационни фактори, както вече бе споменато, са протеази. Антитромбин III играе ролята на техния субстрат: активните фактори на коагулацията атакуват специфична пептидна връзка между аргинин и серин в реактивния център на неговата молекула. Разделянето на тази връзка обаче не настъпва и се образува стабилен комплекс от коагулационен фактор и антитромбин III в еквимоларно съотношение. В резултат на това коагулационният фактор губи протеолитична активност.

Хепаринът ускорява взаимодействието на антитромбин III с тромбин повече от 1000 пъти поради факта, че той служи като матрица, която свързва двата протеина. Свързването с хепарин също променя конформацията на антитромбин III, правейки неговия реактивен център по-достъпен за тромбин (Jin et al., 1997). След образуването на комплекса от тромбин-антитромбин III, хепариновата молекула се освобождава. Секцията на хепариновата молекула, отговорна за свързването с антитромбин III е пентазахаридната последователност, съдържаща глюкозаминовия остатък, О-сулфатиран в позиция 3 (Фиг. 55.2). Тази структура се намира в приблизително 30% от молекулите на хепарина и по-рядко в хепаран сулфат. Други гликозаминогликани (дерматан сулфат, хондроитин сулфати) нямат тази структура и не могат да активират антитромбин III. Хепарините с молекулно тегло по-малко от 5400 (съдържащи по-малко от 18 монозахариди) не могат да се свързват едновременно с антитромбин III и тромбин и следователно не ускоряват инактивирането на последния. В същото време е показано на фиг. 55.2 пентасахаридът катализира инхибирането на фактор Xa от антитромбин III (очевидно само конформационни промени на антитромбин III са достатъчни за това). Това обяснява антикоагулантното действие на нискомолекулни хепарини, повечето от които са твърде къси за свързване на тромбин.

По този начин, хепаринът ускорява инактивирането на фактор Ха и ямбин само след тяхното освобождаване от местата на свързване. Тромбоцитен фактор 4, освободен от а-гранулите по време на тромбоцитна агрегация, предотвратява свързването на антитромбин III към хепарин и хепаран сулфат, допринасяйки за образуването на кръвен съсирек на мястото на коагулацията.

Когато концентрацията на хепарин или дерматан сулфат е по-висока от 5 единици / ml, техният инхибиторен ефект върху тромбина се медиира предимно от хепариновия кофактор. Концентрацията на последните четири инхибитора в плазмата е повече от 100 пъти по-ниска от концентрацията на антитромбин III. В / в въвеждането на хепарин няколко пъти се повишава концентрацията на инхибитора на външния механизъм на коагулацията (вероятно причинявайки освобождаването му от местата на свързване на ендотелиума).

Други свойства на хепарина

Високите дози хепарин могат да удължат времето на кървене, нарушавайки агрегацията на тромбоцитите. Не е ясно дали приносът на антитромбоцитния ефект на хепарин върху причиненото от него кървене е голям. Хепаринът осветява хилозната плазма, причинявайки липопротеинова липаза, която разделя триглицеридите в мастни киселини и глицерин в кръвния поток. Това явление се наблюдава дори при ниски концентрации на хепарин, недостатъчни за проявата на антикоагулантно действие. След преустановяване на лечението е възможна хиполипопротеинемия на рикошета.

Хепарин инхибира растежа на много клетки в културата, включително ендотелни и съдови гладки мускулни клетки, както и бъбречни мезангиални клетки. При опити с животни той предотвратява пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки след увреждане на каротидния ендотел. Това действие на хепарина по никакъв начин не е свързано с неговата антикоагулантна активност (Wright et al., 1989).

Кисели и основни фибробластни растежни фактори имат висок афинитет към хепарин. Тези фактори стимулират растежа на гладките мускули, ендотелиалните и други мезенхимални клетки, както и ангиогенезата. Самият хепарин инхибира растежа на капилярните ендотелни клетки, но в същото време потенцира ефекта на киселинния растежен фактор на фибробластите върху тези клетки (Sudhal-teretal., 1989). Това действие не зависи от неговата антикоагулантна активност, а от размера и степента на сулфатиране на хепариновите молекули. Хепаран сулфатът на повърхността на мезенхимните клетки служи като свързващо място с нисък афинитет на главния фактор на растежа на фибробласти и в екстрацелуларния матрикс стабилизира този фактор и действа като депо, от което основният растежен фактор на фибробласти се освобождава от хепарин сулфат лиаза или излишък от хепарин. В допълнение, той, подобно на хепарин, е необходим за проявата на биологичната активност на главния растежен фактор на фибробласти, допринасящ за неговото свързване с рецептора с висок афинитет със собствената си тирозин киназна активност (Yayon et al., 1991).

приложение

Хепаринът започва да действа бързо, което позволява използването му при венозна тромбоза и белодробна емболия. Продължителността на лечението обикновено е 4-5 дни. Веднага назначени и непреки антикоагуланти вътре, които към момента на отмяна на хепарина започват да действат в пълна сила (виж по-долу). При тромбоза и емболия, повтарящи се на фона на конвенционалното лечение с индиректни антикоагуланти (например със синдрома на Трусо), се провежда продължително лечение с хепарин. Хепарин също се използва: с нестабилна ангина и инфаркт на миокарда; с балонна коронарна ангиопластика и поставяне на стент; по време на операции, изискващи екстракорпорална циркулация; при някои пациенти с DIC синдром. Ниските дози хепарин успешно предотвратяват венозна тромбоза и белодробна емболия при пациенти в риск (например, след операции на кости и стави). Неотдавна бяха разработени подробни указания за използването на хепарин (Известия на Американския колеж по физика 5-та консенсусна конференция по антитромботична терапия, 1998).

Първото одобрено от FDA показание за използването на нискомолекулни хепарини е профилактиката на венозна тромбоза и PE. Неотдавна тяхната ефикасност е показана при венозна тромбоза, белодробна емболия и нестабилна ангина (Hirsh et al., 1998a). Основното им предимство пред конвенционалния хепарин е по-предсказуемата фармакокинетика, която позволява те да бъдат предписани без лабораторен контрол (виж по-долу). Това прави възможно лечението на много пациенти у дома. В допълнение, лечението с хепарини с ниско молекулно тегло е по-рядко усложнено от хепаринова тромбоцитопения и, очевидно, остеопороза и кървене.

За разлика от варфарин, хепарин не преминава през плацентата и не причинява малформации, което позволява да се прилага при бременни жени. Хепарин не увеличава перинаталната смъртност и риска от преждевременно раждане (Ginsberg et al., 1989a, b). За да се намали риска от кръвоизлив след раждането, е желателно да се отмени хепарин един ден преди раждането. Използването на хепарини с ниско молекулно тегло при бременни жени не е добре разбрано.

Фармакокинетика

Хепарин не се абсорбира от стомашно-чревния тракт и поради това се инжектира н / д или чрез интравенозна инфузия. Когато а / при въвеждането на лекарството започва да действа незабавно. Обратно, когато s / c приложението, неговата бионаличност може да варира значително и ефектът се проявява само след 1-2 часа Бионаличността на нискомолекулни хепарини е приблизително еднаква.

Т1 / 2 хепарин зависи от дозата. При въвеждане на доза от 100, 400 и 800 единици / кг неговата антикоагулантна активност се намалява съответно с половин, съответно 1, 2,5 и 5 часа (Приложение II). Хепариново разрушаване се случва главно в макрофаги; малко количество от лекарството се екскретира непроменено в урината. T1 / 2 хепарин може да бъде скъсен донякъде с белодробен емболизъм и удължен в крайните стадии на цироза на черния дроб и CRF. При нискомолекулни хепарини Т1 / 2 е малко повече.

Доза и лабораторен контрол

Стандартните дози хепарин обикновено се прилагат чрез интравенозна инфузия. Лечение на венозна тромбоза и белодробна емболия започва с въвеждането на 5000 единици хепаринова струя с последваща инфузия при скорост 1200–1600 единици / час. Лечението се следи чрез определяне на APTT. Терапевтичната доза хепарин се счита за доза, съответстваща на плазмена концентрация на хепарин от 0,3-0,7 U / ml, определена от анти-Ха активността (Hirsh et al., 1998a). APTT стойностите, съответстващи на тези концентрации на хепарин, зависят от използваното оборудване и реагенти. Обикновено се счита, че е достатъчно да се удължи APTT с 1,7-2,5 пъти, но някои комплекти за определяне на APTT завишават този показател, което води до прилагане на недостатъчни дози хепарин. Въвеждането на недостатъчни дози на първия ден увеличава риска от повтаряща се тромбоза и емболия. APTT се определя преди лечението и след това на всеки 6 часа; Според тези данни дозата се коригира с помощта на номограми (Raschke et al., 1993). Когато дозата бъде завършена, наблюдението може да се извърши 1 път на ден.

Превенцията на кръвосъсирването при сърдечно-белодробен байпас изисква много големи дози хепарин. В същото време, APTT е толкова удължен, че става не-информативен, затова се използват други тестове (например, активирано време на съсирване) за контролиране на лечението.

Ако е необходимо, продължително лечение с антикоагуланти в ситуация, при която варфарин е противопоказан (например по време на бременност), хепарин може да се прилага подкожно. При дневна доза от около 35 000 единици (в 2-3 дози), APTTV, определена в интервала между инжекциите, обикновено се удължава 1.5 пъти. След избор на доза, обикновено не се изисква по-нататъшно наблюдение.

Малки дози хепарин се предписват профилактично на пациенти с тенденция към дълбока венозна тромбоза и РЕ. Препоръчителна схема: 5000 единици n / a, 2-3 пъти на ден. Тъй като APTT не е удължен, не е необходим лабораторен контрол.

Хепарините с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далте-парин, ардепарин, надропарин, ревипарин, тинзапарин; само първите три се използват в САЩ днес) са много различни по състав. Сравнимата анти-ХА активност на всеки две лекарства не гарантира тяхното идентично антитромботично действие. Хепарини с ниско молекулно тегло, инжектирани с / с 1-2 пъти на ден. Тъй като те нямат почти никакъв ефект върху степента на съсирване на кръвта, лабораторният мониторинг обикновено не е необходим. В крайния стадий на CRF Т, / 2 от хепарините с ниско молекулно тегло се разширява, което изисква контрол на анти-Ха активността. Специални инструкции за употребата на специфични лекарства могат да бъдат намерени в приложените към тях инструкции.

Резистентност към хепарин

Дозите на хепарин, необходими за удължаване на APTT, зависят от плазмените хепарин-свързващи протеини (например, богат на хистидин гликопротеин, витронектин и тромбоцитен фактор 4), които конкурентно инхибират взаимодействието на хепарин с антитромбин III. Понякога дори много големи дози хепарин (повече от 50 000 единици / ден) не удължават APTT. Концентрацията на хепарин в плазмата, измерена чрез други методи (например, като се използва титруване на протамин сулфат или анти-Ха активност), формално остава терапевтична. Някои от тези баластни APTT са първоначално рязко скъсени поради високата концентрация на фактор VІІІ и те не могат да имат истинска хепаринова резистентност. При други пациенти (например с масивна белодробна емболия) елиминирането на лекарството е било засилено. Пациентите с наследствен дефицит на антитромбин III обикновено се повлияват добре от терапията с хепарин, тъй като концентрацията на антитромбин III в тях е 40–60% от нормата. Въпреки това, при придобит дефицит с концентрация на антитромбин III под 25% от нормата (в случай на цироза на черния дроб, нефротичен синдром, синдром на LVS), може да няма ефект дори при прилагане на големи дози хепарин.

Странични ефекти

angiostaxis

Основните усложнения при лечението с хепарин са хеморагични. Тежко кървене се наблюдава при различни изследователи при 1–33% от пациентите; В водно проучване, включващо 647 пациенти, са докладвани 3 смъртни случая (Levine and Hirsh, 1986). В последните проучвания при пациенти с белодробна емболия се наблюдава тежко кървене при по-малко от 3% от пациентите, получавали хепарин IV (Levine et al., 1998). Получени са сравними данни при лечението на белодробен емболизъм с нискомолекулни хепарини. Като цяло, рискът от кървене се увеличава с увеличаване на дневната доза и АРТТ, но корелацията между тези показатели е слаба и може да се получи кървене дори при терапевтични стойности на АРТТ. Обикновено те се причиняват от съпътстващи заболявания, такива като скорошна операция, травма, пептична язва или тромбоцитопатия.

Антикоагулантният ефект на хепарина спира няколко часа след спиране на лекарството. При леко кървене обикновено не е необходимо да се предписва антидот на хепарин. При животозастрашаващо кървене действието на хепарина може бързо да бъде спряно чрез бавна инфузия на протамин сулфат, смес от основни полипептиди, получени от сперма от сьомга. Протаминът се свързва силно с хепарин, като неутрализира антикоагулантното му действие. Той също така се свързва с тромбоцитите, фибриногена и други плазмени протеини и може сам по себе си да причини кървене. Поради това, за неутрализиране на хепарина трябва да се прилага само минимална доза протамин сулфат. Тази доза обикновено е 1 mg на всеки 100 единици хепарин, оставащи в тялото, прилага се бавно (до 50 mg / 10 min).

Протамин сулфатът обикновено се използва за елиминиране на ефектите на хепарин след сърдечни и съдови операции. Анафилактични реакции се срещат при приблизително 1% от пациентите с диабет, които са получавали инсулин, съдържащ протамин (NPH инсулин или протамин-цинков инсулин), но също така се срещат и при други пациенти. Реакцията под формата на спазъм на белодробните съдове, дясна вентрикуларна недостатъчност, артериална хипотония и преходна неутропения е по-рядко срещана.

Хепарин тромбоцитопения

Тази диагноза се прави чрез намаляване на броя на тромбоцитите под 150,000 μl

или 50% от първоначалното ниво. Наблюдава се при около 3% от пациентите след 5-10 дни лечение с обикновен хепарин (Warkentin, 1999). По-малко вероятно е хепарините с ниско молекулно тегло да причинят тромбоцитопения. Една трета от пациентите с това усложнение развиват тежка тромбоза (понякога застрашаваща живота или изискваща ампутация на крайниците), която може да предшества тромбоцитопения. Най-честата венозна тромбоза и белодробна емболия, но възможна и тромбоза на периферните артерии, инфаркт на миокарда, инсулт. Хепаринова тромбоцитопения може да бъде придружена от двустранна надбъбречна некроза, кожни лезии на местата на инжектиране и различни системни реакции. Причината за тези усложнения е производството на IgG антитела към комплекса от хепарин с тромбоцитен фактор 4 (по-рядко с други хемокини). Тези комплекси се свързват с тромбоцитни рецептори на Fcyl1, причинявайки тромбоцитна агрегация, освобождавайки повече от тромбоцитен фактор 4 и образуването на тромбин. В допълнение, антителата могат да увредят васкуларната стена чрез свързване към комплекс от тромбоцитен фактор 4 и хепарансулфат на повърхността на ендотелиума.

Появата на тромбоцитопения или други усложнения, споменати по-горе, след 5 дни терапия с хепарин или по-късно (независимо от дозата или начина на приложение) изисква незабавно прекратяване на лекарството. При пациенти, които са получавали хепарин през предходните 3-4 месеца, поради останалите антитела, хепаринова тромбоцитопения може да се развие по-бързо. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез откриване на антитела към хепариновия комплекс с тромбоцитен фактор 4, както и изследването на хепарин-зависима тромбоцитна активация. Тъй като след оттегляне на лекарството може да възникне тромбоза (Wallis et al., 1999; Warkentin, 1999), се предписват други антикоагуланти, лепирудин или данапароид за хепаринова тромбоцитопения (виж по-долу). Хепарините с ниско молекулно тегло не могат да се използват в такива случаи, тъй като те често реагират кръстосано с антитела към нормалния хепарин. Варфарин при пациенти с парентронна тромбоцитопения може да причини влажна гангрена (Warkentin et al., 1997) или многократна кожна некроза (Warkentin et al., 1999), може да се предпише само след елиминиране на тромбоцитопения и лечение с други антикоагуланти.

Други усложнения

При пациенти, получаващи хепарин в / в п / р, често активността на аминотрансферазите се повишава с нормално ниво на билирубин и нормална активност на алкалната фосфатаза. Дългосрочно лечение с терапевтични дози хепарин (повече от 20 000 единици / ден за, например, 3-6 месеца) понякога, макар и рядко, причинява остеопороза с компресионни фрактури на прешлените. Хепарин дори в малки дози инхибира синтеза на алдостерон в надбъбречните жлези и понякога причинява хиперкалиемия. Алергичните реакции към хепарин (с изключение на тромбоцитопенията) са редки.

2. Антикоагуланти. Механизмът на действие на хепарин и непреки антикоагуланти. Заявление. Усложнения. Антагонисти на антикоагулантите на пряко и непряко действие.

Антикоагуланти пряк тип действие:

хепариноиди - траксипарин, еноксипарин

комплексни препарати (свързват са) - трилон-В (EDTA) и цитрат-Na

антикоагуланти индиректен тип действие:

кумаринови производни - неодимумарин, синкумар, варфарин, фепромарон

производни на индандиони - фенилин

аспирин (в малки дози)

Механизмът на действие на хепарина:

Хепаринът е кисел мукополизахарид, съдържащ голямо количество остатъци от сярна киселина с отрицателен заряд. Засяга положително заредени фактори на кръвосъсирването.

Фармакологична група: Антикоагуланти с пряко действие.

Механизъм на действие: антитромботично действие, което е свързано с неговото пряко въздействие върху кръвосъсирващата система. 1) Поради отрицателния заряд блокира фаза I; 2) Чрез свързване с плазмения антитромбин III и промяната на конформацията на неговата молекула, хепаринът ускорява ускоряването на свързването на антитромбин III с активните центрове на кръвосъсирващите фактори => инхибиране на тромбообразуването - нарушаване на Р-фазата;

3) нарушение на образуването на фибрин - III фаза; 4) увеличава фибринолизата.

Ефекти: намалява тромбоцитната агрегация, повишава съдовата пропускливост, стимулира кръвообращението, има спазмолитичен ефект (адреналинов антагонист), намалява серумния холестерол и триглицеридите.

Приложение: за остър миокарден инфаркт, тромбоза и емболия на главните вени и артерии, мозъчни съдове, за поддържане на хипокоагулиращото състояние на кръвта в апарат за изкуствено кръвообращение и хемодиализно оборудване. Странични ефекти: кръвоизливи, алергични реакции, тромбоцитопения, остеопороза, алопеция, хипоалдостеронизъм.

Противопоказано при хеморагична диатеза, с повишена съдова пропускливост, кървене, подостра бактериална ендокардит, тежки нарушения на черния дроб и бъбреците, остри и xr. Левкемия, апластична и хипопластична анемия, венозна гангрена.

Хепариновият антагонист е протамин сулфат, убиквин, толуидиново синьо.

Антагонист на антикоагуланти от индиректен тип действие: витамин К (викасол)

3. Пациент с пневмония при телесна температура от 37,8 ° С започва да се подлага на курс на антибиотична терапия. След 2 х инжекции състоянието на пациента се подобри, но след това топлината се повиши, телесната температура достигна 39 °. Лекарят не отменя антибиотика, а предписва изобилна напитка, диуретик, витамин С, преднизон. Състоянието на пациента се е подобрило. За какъв антибиотик може да се лекува пациент (само един отговор е правилен)?

Притежава бактерицидно действие

Death масова смърт на бактерии с отделяне на ендотоксини (пирогени). Топлина

прекомерно пиене + диуретик урет принудителна диуреза с освобождаване на пирогени от тялото

витамин С - повишаване на редокс процесите

-„Адаптивност и резистентност към инфекция” има антитоксичен ефект поради стимулиране на производството на кортикостероиди

Противовъзпалителен ефект на мембранната пропускливост

преднизон антитоксично действие:

Of активност на чернодробните ензими, участващи в унищожаването на ендогенни и екзогенни вещества

Нарушаване на синтеза на клетъчната стена на бактериите:

Натриев хепарин (натриев хепарин)

Съдържанието

Руско име

Името на латинското вещество Heparin sodium

Химично наименование

Естер на мукополизахарида на поликтерната киселина

Фармакологична група вещества Хепарин натрий

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характеристики на веществото Хепарин натрий

Антикоагулантно пряко действие.

Получава се от белите дробове на говедата или лигавицата на тънките черва на свинете. Натриев хепарин - аморфен прах от бяло до сиво-кафяво, без мирис, хигроскопичен. Разтворим във вода и физиологичен разтвор, рН на 1% воден разтвор от 6-7.5. Практически неразтворим в етанол, ацетон, бензол, хлороформ, етер. Активността се определя по биологичен метод в зависимост от способността за удължаване на времето за съсирване на кръвта и се изразява в единици на действие.

фармакология

Той се свързва с антитромбин III, причинява конформационни промени в неговата молекула и ускорява интегрирането на антитромбин III с коагулационната система серинови протеази; В резултат, тромбин, ензимна активност на активирани фактори IX, X, XI, XII, плазмин и каликреин се блокира.

Свързва тромбин; Тази реакция е електростатична по природа и до голяма степен зависи от дължината на хепариновата молекула; само малка част от хепариновата молекула има афинитет към ATIII, което основно осигурява антикоагулантната му активност. Инхибирането на тромбина от антитромбин е бавен процес; образуването на хепарин-АТШ комплекс е значително ускорено поради директното свързване на хепарина с гама-аминолизиловите части на АТШ молекулата и поради взаимодействието между тромбин (чрез серин) и хепарин-АТШ комплекс (чрез аргинин); след завършване на реакцията на инхибиране на тромбин, хепаринът се освобождава от хепарин-АТШ комплекс и може да се използва повторно от тялото и останалите комплекси се отстраняват от ендотелната система; намалява вискозитета на кръвта, намалява съдовата пропускливост, стимулира се от брадикинин, хистамин и други ендогенни фактори и по този начин предотвратява развитието на стаза; на повърхността на ендотелни клетки са открити специални рецептори за ендогенни аналози на хепарин; хепаринът може да бъде сорбиран на повърхността на мембраните на ендотелиума и кръвните клетки, увеличавайки техния отрицателен заряд, което предотвратява адхезията и агрегацията на тромбоцитите, еритроцитите, левкоцитите; Хепариновите молекули с нисък афинитет към ATIII причиняват инхибиране на хиперплазия на гладките мускули, вкл. поради инхибирането на адхезията на тромбоцитите с инхибиране на освобождаването на растежния фактор на тези клетки, инхибира активирането на липопротеин липаза, като по този начин предотвратява развитието на атеросклероза; Хепарин свързва някои компоненти на комплементната система, намалява неговата активност, предотвратява сътрудничеството на лимфоцитите и образуването на имуноглобулини, свързва хистамин, серотонин - всичко това води до антиалергичен ефект; взаимодейства с повърхностно активното вещество, намалявайки неговата активност в белите дробове; има ефект върху ендокринната система - потиска прекомерния алдостеронов синтез в надбъбречната кора, свързва адреналина, модулира реакцията на яйчниците към хормоналните стимули, повишава активността на паратиреоидния хормон; В резултат на взаимодействието с ензимите, тя може да увеличи активността на мозъчната тирозин хидроксилаза, пепсиноген, ДНК полимераза и да намали активността на миозин АТФаза, пируват киназа, РНК полимераза, пепсин.

При пациенти с коронарна артериална болест (в комбинация с ацетилсалицилова киселина), тя намалява риска от развитие на остра коронарна артериална тромбоза, миокарден инфаркт и внезапна смърт. Намалява честотата на повтарящите се инфаркти и смъртността на пациентите след инфаркт на миокарда. При високи дози той е ефективен при белодробна емболия и венозна тромбоза, в малки дози - за профилактика на венозна тромбоемболия, вкл. след операция; с в / в въвеждането на кръвосъсирването забавя почти веднага, с / м - след 15-30 минути, с / в - след 40-60 минути, след вдишване, максималния ефект - след един ден; продължителността на антикоагулантния ефект, съответно - 4–5 h, 6 h, 8 h, 1–2 седмици, терапевтичният ефект - предотвратяване на образуването на тромби - продължава много по-дълго. Недостигът на антитромбин III в плазмата или на мястото на тромбоза може да ограничи антитромботичния ефект на хепарина.

Най-високата бионаличност е отбелязана в / във въведението; биодостъпността е ниска при sc инжектиране, C_макс в плазмата се достига за 2-4 часа; T_1/2 от плазмата е 1–2 h; в плазмата, той е предимно в състояние, свързано с протеини; интензивно уловени от ендотелни клетки и клетки на мононуклеарната макрофагална система, концентрирани в черния дроб и далака. При инхалационния начин на приложение, той се абсорбира от алвеоларни макрофаги, ендотелиум от капиляри, големи кръвоносни съдове и лимфни съдове: тези клетки са основното място на отлагане на хепарина, от което постепенно се освобождава, поддържайки определено ниво в плазмата; се подлага на десулфуриране под влияние на N-десулфамидазата и тромбоцитната хепариназа, която участва в метаболизма на хепарина в по-късните етапи; Десулфираните молекули се превръщат от бъбречния ендогликозидаза в нискомолекулни фрагменти. Екскрецията се осъществява през бъбреците под формата на метаболити, и само с въвеждането на високи дози е възможно екскрецията непроменена. Не преминава през плацентарната бариера, не се екскретира в кърмата.

Когато се прилага локално, малко количество хепарин се абсорбира от повърхността на кожата в системното кръвообращение. C_макс в кръвта след 8 часа след прилагане.

Използване на хепарин натрий

Парентерално: нестабилна стенокардия, остър инфаркт на миокарда; тромбоемболични усложнения при миокарден инфаркт, операции на сърцето и кръвоносните съдове, белодробен тромбоемболизъм (включително при заболявания на периферните вени), тромбоза на коронарните артерии и мозъчни съдове, тромбофлебит (профилактика и лечение); DIC, профилактика и терапия на микротромбоза и нарушена микроциркулация; дълбока венозна тромбоза; тромбоза на бъбречната вена; хемолитичен уремичен синдром; предсърдно мъждене (включително съпроводено с емболизация), митрална болест на сърцето (превенция на тромбоза); бактериален ендокардит; гломерулонефрит; лупус нефрит. Профилактика на кръвосъсирването по време на екстракорпорални методи (екстракорпорална циркулация при сърдечна операция, хемосорбция, хемодиализа, перитонеална диализа, цитафереза), принудителна диуреза; измиване на венозни катетри.

Външни: мигриращ флебит (включително хронична варикозна болест и разширени язви), тромбофлебит на повърхностните вени, локален оток и асептична инфилтрация, усложнения след хирургични операции по вените, подкожен хематом (включително след флебектомия), травма, натъртвания на ставите, сухожилията, мускулната тъкан.

Противопоказания

свръхчувствителност; за парентерално приложение: хеморагичен диатеза, хемофилия, васкулит, тромбоцитопения (включително анамнеза за хепарин-индуцирана), кървене, левкемия, повишена съдова пропускливост, полипи, рак, стомашно-чревни и язвени заболявания, езофагеални варици, тежка неконтролирана хипертония, остър бактериален ендокардит, травма (особено краниоцеребрална), скорошна операция на очите, мозъка и гръбначния стълб, тежки аномалии на черния дроб и / или бъбреците.

За външна употреба: язва-некротични, гнойни процеси на кожата, травматично нарушение на целостта на кожата.

Ограничения за използването на. T

За външна употреба: повишена склонност към кървене, тромбоцитопения.

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност и по време на кърмене е възможно само по строги показания.

Категория на действие върху плода от FDA - C.

Странични ефекти на хепарин натрий

От нервната система и сетивните органи: замаяност, главоболие.

От страна на сърдечно-съдовата система и кръвта (образуване на кръв, хемостаза): тромбоцитопения (6% от пациентите) - ранна (2-4 дни лечение) и късна (автоимунна), в редки случаи със смъртен изход; хеморагични усложнения - кървене от стомашно-чревния тракт или пикочните пътища, ретроперитонеални кръвоизливи в яйчниците, надбъбречните жлези (с развитие на остра надбъбречна недостатъчност).

От органите на храносмилателния тракт: загуба на апетит, гадене, повръщане, диария, повишени нива на трансаминазите в кръвта.

Алергични реакции: хиперемия на кожата, лекарствена треска, уртикария, обрив, сърбеж, бронхоспазъм, анафилактоидни реакции, анафилактичен шок.

Други: при продължителна употреба - алопеция, остеопороза, калцификация на меките тъкани, инхибиране на синтеза на алдостерон; реакции на инжектиране - дразнене, хематом, болка при прилагане.

Когато се прилага локално: зачервяване на кожата, алергични реакции.

взаимодействие

Ефективността на натриев хепарин засилено ацетилсалицилова киселина, декстран, фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, дипиридамол, хидроксихлорохин, варфарин, дикумарол - повишен риск от кървене (в комбинирана употреба предпазливост) намалява - сърдечни гликозиди, тетрациклини, никотин, антихистамини, промени - никотин киселина.

Комбинираната употреба на хепарин натрий (включително и под формата на гел) с непреки антикоагуланти може да доведе до удължаване на РТ. Рискът от кървене се увеличава, когато се комбинира с диклофенак и кеторолак, когато се прилага парентерално (избягвайте комбинацията, включително хепарин в ниски дози). Клопидогрел увеличава риска от кървене.

Начин на приложение

Предпазни мерки вещество Хепарин натрий

Необходимо е постоянно наблюдение на времето за съсирване на кръвта; отмяната трябва да се извършва постепенно.

Когато се прилага външно, не трябва да се прилага върху отворени рани или лигавици. Гелът не се предписва едновременно с НСПВС, тетрациклини, антихистаминови лекарства.

хепарин

Нормалната коагулация на човешката кръв е един от най-важните фактори за здравословното функциониране на всички органи и системи. Хепаринът се отнася до антикоагуланти, т.е. предотвратява патологичната коагулация на кръвта. При здрав човек описаното вещество се произвежда от клетките на черния дроб, белите дробове и някои други органи. В случай на нарушение на този процес и недостатъчен синтез на вещество, е необходимо изкуствено въвеждане на хепарин.

Клинични характеристики

INN (международно непатентно наименование) лекарства - хепарин натрий (хепарин натрий).

Лекарството под формата на гел и мехлем се отпуска без лекарско предписание. Когато купувате средства в ампули за инжекцията, трябва да представите рецепта.

Форма на освобождаване и състав на лекарството

Лекарството с хепарин се произвежда в няколко медицински форми. Те включват:

Разтворът за инжектиране на хепарин има бистър или светло жълтеникав оттенък, без мирис, наличен е в 5 и 10 ампули в картонена кутия.

Мехлемът се пакетира в алуминиеви тръби от 10 или 25 гр. Всяка от тях се поставя в картонени опаковки, включително инструкции за употреба.

Гелът се прави в туби с различни дози, опаковани в 15, 20, 30, 50 и 100 гр. Всяка опаковка съдържа анотация към употребата на лекарството.

Хепаринът включва основната активна съставка - хепарин и помощни компоненти.

фармакодинамика

Фармакологичният ефект на описаното лекарство е предимно в процеса на инхибиране на образуването на фибрин. С въвеждането на хепарин интравенозно се постига следният ефект:

• увеличен бъбречен кръвен поток;
• повишена устойчивост на мозъчните съдове;
• намалена активност на сърфактант в белодробните тъкани;
• понижено продуциране на алдостерон от надбъбречната кора;
• профилактика на кръвни съсиреци в артериите;
• превенция на първичен и повтарящ се миокарден инфаркт;
• предупреждение за случаи на внезапна смърт на пациента.

Използването на лекарството Хепарин под формата на мехлем или гел прави възможно премахването на възпалителния процес в зоната на засегнатите райони, за да се постигне резорбция на кръвни съсиреци и кожни хематоми. В резултат съществуващите съсиреци се разтварят и не се образуват нови. Местният механизъм на действие на хепарин е да инхибира синтеза на тромбин, да намалява тромбоцитната агрегация и потиска активността на хиалуронидазата.

Фармакокинетика

Хепариновият ефект се забелязва доста бързо. Когато се прилага интравенозно, ефектът се наблюдава почти веднага. След интрамускулно инжектиране, действието настъпва след 10-15 минути. Метаболизмът на лекарството Heparin преминава в черния дроб, компонентите се екскретират чрез бъбреците. Комуникацията с протеините е около 95%. В това състояние активната съставка е до 5 часа, което обяснява удължения ефект на лекарството.

Показания за употреба

Ефектът на хепарин под формата на инжекции или мехлем за външна употреба е малко по-различен. Разгледайте показанията за използването на различни форми на освобождаване на лекарството.

Инжекциите с хепарин са показани при пациенти със следните състояния:

• бъбречна тромбоза;
• бактериален ендокардит;
• лупус нефрит;
• превенция на кръвни съсиреци по време на хирургични интервенции;
• митрални сърдечни дефекти;
• преминаването на хемодиализа;
• използване в процедурата за кръвопреливане.

Употребата на хепарин под формата на гел и маз се посочва при следните условия:

• лечение на тромбофлебит на повърхностни съдове;
• външен вид на хемороиди;
• възпаление на хемороидални вени след раждането;
• трофични язви по краката;
• повърхностен мастит;
• лечение на подкожни хематоми;
• кожни увреждания, които не са придружени с отворени рани по тялото;
• увреждане на мускулни влакна, сухожилия.

Противопоказания

Противопоказания за употребата на хепарин се определят в зависимост от формата на производство на лекарството.

Лекарствените инжекции са забранени за пациенти при наличието на такива състояния:

• чувствителността на организма към активните компоненти на лекарството;
• болести, характеризиращи се с тенденция за кървене;
• патологична аортна дисекция;
• интракраниална аневризма;
• трансфер на травматична мозъчна травма;
• хеморагични инсулти;
• хипертония, която не подлежи на контрол на лекарството;
• остри чернодробни и бъбречни заболявания;
• период на менструация;
• заплахата от преждевременно раждане или спонтанен аборт;
• наскоро раждане, кърмене;
• улцерозни лезии на стомаха и червата.

Противопоказания за хепарин под формата на мехлем и гел са индивидуална непоносимост на активния компонент, състояния, придружени от нарушено нормално кръвосъсирване, следоперативни конци и открити рани по тялото, улцерозни лезии.

Характеристики на лечението

Хепарин интравенозно за дълго време, е желателно да се използва по време на стационарно лечение.

Лекарят трябва задължително да вземе предвид характеристиките на въвеждането на хепарин. Едновременното мускулно приложение на други лекарства с разтвор на хепарин се използва изключително рядко, само ако е необходимо.

Ако липсва ефектът на хепарин при назначаването на инжекции, важно е да се контролира нивото на антитромбин III в кръвта на пациента.

Сред хората, страдащи от хипертония, е необходимо редовно да се следи кръвното налягане.

При пациентите в напреднала възраст дозата на лекарството трябва да бъде намалена, тъй като стандартните дози от лекарството увеличават риска от кървене.

Мазът или гелът не трябва да се прилагат върху отворени рани. Избягвайте контакт с лигавицата на устата, очите, гениталиите.

Странични ефекти

Страничните ефекти на хепарин при правилна употреба на лекарства са доста редки, както се вижда от положителната обратна връзка от лекари и пациенти. Неспазването на инструкциите за употреба може да причини такова усложнение като кървене. Най-често тази последица се диагностицира при хора с увредена бъбречна функция, черен дроб, при пациенти над 65-годишна възраст.

Страничните ефекти на лекарството могат да бъдат под формата на тромбоцитопения с тромбоемболия на съдовете и кръвоизливи. В повечето случаи това състояние се развива по време на лекарствената терапия в продължение на 7 дни или повече.

На мястото на инжектиране пациентът може да усети подуване, болезненост, зачервяване на дермата. Като правило, след оттегляне на лекарството, негативните ефекти изчезват сами и не изискват специално лечение.

Дозировка на разтвора

При различни състояния лекарството се използва под формата на интрамускулни инжекции или интравенозно приложение. Той използва ясен алгоритъм на технологията, спазването на което спомага за постигане на максимален терапевтичен ефект и предотвратяване на негативни последици. Обикновено интервалът между инжекциите е поне 8 часа, но не повече от 12 часа.

Медицинският специалист трябва стриктно да спазва дозата на лекарството. Нарушаването на указанията провокира липсата на ефект или предозиране.

При лечение на тромбоза се препоръчва пациентът да инжектира 5 000 U. При тежки състояния лекарят може да увеличи дозата до 10 хиляди единици. В ролята на алтернативна терапия, на всеки 12 часа, на пациента се предписва 15 000 U.

В медицинската практика хепаринът се разрежда в 1000 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид. Инжектирането не се препоръчва на същото място, което е свързано с развитието на локални реакции върху кожата след инжектирането. Придържането към инжекционната техника осигурява минимално дермално дразнене и странични ефекти.

Нанасяне на маз и гел

Инструкциите за употреба на хепарин под формата на мехлем предполагат локално приложение на продукта. Мехлемът се лекува в болни области от 2 до 4 пъти на ден. За отворени рани и следоперативни конци не могат да се прилагат.

При лечението на разширени вени е забранено да се търка инструмент, тъй като това може да доведе до разпространението на възпалителния процес във вената, отделянето на кръвен съсирек.

За лечение на хематоми и ожулвания, маз се прилага през целия ден, обикновено не се изисква по-продължително лечение.

С разширени вени в ануса, инструментът се използва за компреси.

Употреба при бременни жени

Въпреки факта, че хепаринът може да провокира нежелани странични ефекти при жени, които носят дете, ползите от употребата му в много ситуации надхвърлят риска.

Клинично е доказано, че активните компоненти на агента не могат да проникнат в плацентата, следователно те не могат да увредят бебето. Важно е да се отбележи, че това не означава, че можете да използвате лекарството сами. Изпишете лекарството в този чувствителен период трябва да бъде само лекар.

Курсът на лечение, който продължава до 7 дни, не изисква мониторинг на състоянието на кръвта. Ако терапията отнеме повече от седмица, пациентът трябва да дари кръв за лабораторни изследвания.

Употреба в педиатрията

Хепарин за деца в различни форми на освобождаване е предписан от лекуващия лекар, ако е посочен. Инжекциите се използват по-често, за да се предотврати образуването на кръвни съсиреци след хирургични интервенции. Няма възрастови ограничения, но до 3-годишна възраст инжекциите се предписват само ако е необходимо.

Лекарството под формата на мехлем се предписва на деца от една година, въпреки факта, че резюмето забранява употребата на медикаменти до 3 години. С тенденция за кървене или риск от тяхното развитие хепарин при деца е противопоказан.

Взаимодействие с лекарства

Терапевтичният ефект на описаното лекарство се засилва, когато се комбинира с нестероидни противовъзпалителни средства, антиагрегантни агенти. При едновременна употреба с тетрациклин, антиалергични лекарства, никотин, ефектът на хепарин се намалява.

аналози

Радарният списък включва много лекарства, които имат подобен ефект и състав със средствата Heparin. Аналозите включват:

• Wiatromb - включва хепарин натрий, се предлага под формата на гел и спрей за локално третиране на засегнатите райони;
• Хепарин Акрихин - антикоагулантен гел, използван за облекчаване на тежестта в краката, оток и разширени вени. Ако се използва неправилно, хепарин акрихин причинява нежелани реакции, поради което се препоръчва да се използва лекарството по лекарско предписание;
• Lioton Gel - съдържа същата активна съставка, в медицинската практика се използва за лечение на заболявания на повърхностните вени, придружени от образуването на кръвни съсиреци и промени в структурата на кръвоносните съдове;
• Trombless гел - принадлежи към групата на директните антикоагуланти, има анти-оток, антитромботичен, противовъзпалителен ефект;
• Heparin Sandoz е инжекционен разтвор, използван за лечение и предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци в дълбоките вени, за предотвратяване на патологична коагулация на кръвта по време на хирургични интервенции;
• Хепарин Рихтер е разтвор в ампули, използвани за лечение и профилактика на съдови заболявания, включително остър миокарден инфаркт.

Условия за продажба и съхранение

Инструментът под формата на гел и маз се отпуска от аптеките без лекарско предписание. Ампулите се отнасят до лекарства, отпускани с рецепта.

Препоръчва се лекарството да се съхранява на хладно и тъмно място, недостъпно за деца, при температура не по-висока от 25 градуса.

Отзиви на пациента

Антонина, Саранск
„След инфаркт на миокарда на баща ми беше предписан курс на лечение с инжекции с хепарин. Както каза докторът, е необходимо да се предотврати друга атака. За щастие терапията се извършва без усложнения, сега бащата вече е у дома си, чувства се добре.

Валери, Тамбов
- От много време използвам маз с хепарин. Това лекарство ми помага да се отърва от дискомфорта с хемороиди, облекчава болката и възпалението. Разбира се, знам, че трябва да използвате лекарството, както е предписано от лекар, но не винаги е време да посетите болницата. Не е имало странични ефекти поради употребата на мехлем. "

Елена, Химки
„Аз съм лекар и знам, че антикоагулантите, към които принадлежи хепаринът, често предизвикват нежелани последствия. Използвам лекарството сам, когато е необходимо. Аз страдам от разширени вени, така че за мен е необходима антитромботична терапия. Аз се подлагам на лечение с инжекции веднъж годишно и използвам мехлем за обостряне на заболяването. Лекарството помага добре.

Хепаринът е биологично активно вещество, лекарство, лекарство. Механизъм на действие

Хепаринът (от латинската дума Heparinum и гръцката дума Hepar - черния дроб) е физиологичното вещество на протеогликан, в което няколко полизахаридни вериги са свързани с общото протеиново ядро. Препаратите на базата на това биологично активно вещество имат характерни структурни особености.

Дизахаридният компонент на полизахаридните вериги на хепариновото вещество съдържа глюкозамин и уронова киселина. Повечето от аминогрупите на глюкозаминовите остатъци съществуват в N-сулфатна форма, но има малко количество ацетилирани аминогрупи.

Около 90% от уроновата киселина е идуронова киселина и само 10% е глюкуронова киселина. Протеиногликановият протеинов компонент е уникален по това, че се състои само от серинови и глицинови остатъци. Най-голямо количество биологично активно вещество хепарин се намира в белите дробове, черния дроб и кожата. Молекулното тегло на хепарина варира от 6 · 103 до 25 · 103 Dal.

Биологично, активното съединение хепарин се синтезира от тъканни базофили (мастни клетки) и се съхранява в гранули. Тези клетки често са локализирани по протежение на кръвоносните съдове на микровискулатурата. По време на дегранулация тъканните базофили отделят хепарин в извънклетъчното пространство.

Веществото на хепарин участва в регулирането на кръвосъсирването. Поради високия си отрицателен заряд (поради остатъци от уронови киселини и сулфат), хепариновите препарати взаимодействат интензивно с някои компоненти на кръвната плазма. Лекарството хепарин специфично свързва коагулационните фактори IX и CI, предизвиквайки антикоагулантния ефект. По-важно за антикоагулантната активност на хепариновите препарати обаче е способността му да взаимодейства с плазмения α2-гликопротеин - антитромбин III. Той увеличава отделянето на ензима от липопротеин липаза в плазмата, която се съдържа в стените на капилярите и спомага за хидролизата на триглицеридите.

Хепариновото лекарство се използва за изгаряне, тромбоза, сърдечни и съдови патологии, както и за стабилизиране на кръвта при кръвопреливане.

литература

1. Мъри Р., Греннер Д., Мейс П., Родуел В. Човешка биохимия: В 2 тона. - М., 1993
2. Гонски Я.И., Максимчук, Т.П. Човешка биохимия. - Тернопол, 2001

Добре е да се знае

© VetConsult +, 2015. Всички права запазени. Използването на материали, публикувани на сайта, е позволено, при условие че има връзка към ресурса. При копиране или частично използване на материали от страниците на сайта е необходимо да се направи директна хипервръзка към търсачките, намиращи се в подзаглавието или в първия параграф на статията.