Помогнете да разчете резултатите от генетичното изследване на "рисковете от нарушения на коагулацията"

Добре дошли! Това са резултатите от анализа.

"Генетичен риск от нарушения на коагулацията"

F2: 20210GA (rsl799963) G / G
F5: 1691GA (rs6025) G / G
F7: 10976GA (rs6046) G / A
F13A1: 103GT (rs5985) G / G
FGB: -455GA (rsl800790) G / A
ITGA2: 807CT (rsll26643) C / T
ITGB3: 1565TC (rs5918) T / T
PAI-1: -675 5G4G (rsl799889) 5G / 4G

Какви рискове имам, кои лекарства са противопоказани или обратното са показани в тази ситуация?
Благодаря!

Свързани и препоръчани въпроси

1 отговор

Търсене в сайта

Ами ако имам подобен, но различен въпрос?

Ако не сте намерили необходимата информация сред отговорите на този въпрос или вашият проблем е малко по-различен от представения, опитайте да зададете допълнителния въпрос на същата страница, ако е на основния въпрос. Можете също така да зададете нов въпрос и след известно време нашите лекари ще му отговорят. Тя е безплатна. Можете също да потърсите необходимата информация за подобни въпроси на тази страница или чрез страницата за търсене на сайта. Ще бъдем много благодарни, ако ни препоръчате на приятелите си в социалните мрежи.

Medportal 03online.com извършва медицински консултации в режим на кореспонденция с лекари на сайта. Тук можете да получите отговори от реални практикуващи във вашата област. В момента сайтът предоставя консултации по 45 области: алерголог, венеролог, гастроентеролог, хематолог, генетик, гинеколог, хомеопат, дерматолог, детски гинеколог, педиатричен невролог, педиатричен невролог, детски хирург, педиатричен ендокринолог, диетолог, имунолог логопед, Лаура, мамолог, медицински адвокат, нарколог, невропатолог, неврохирург, нефролог, онколог, онколог, ортопед, офталмолог, педиатър, пластичен хирург, проктолог, психиатър, психолог, пулмолог, ревматолог, сексолог-андролог, стоматолог, уролог, фармацевт, фитотерапевт, флеболог, хирург, ендокринолог.

Ние отговаряме на 95.39% от въпросите.

Генетичен риск от нарушения на коагулацията

Генетичен риск от нарушения на коагулацията

Нарушения в системата за кръвосъсирване

Коагулационната система на кръвта или хемостазата в човешкото тяло изпълнява една от най-важните функции. От една страна, той предпазва от кървене (антикоагулантния компонент на системата), от друга страна, предотвратява образуването на съсиреци (кръвни съсиреци). Обикновено коагулационните и антикоагулационните компоненти на хемостазната система са балансирани, което позволява на кръвта да бъде в течно състояние и едновременно с това предотвратява загубата на кръв и тромбоза.

Дефектите в кръвосъсирващата система (хемостаза) могат да бъдат генетични, т.е. наследени и придобити. Нарушенията на хемостазата могат да предразположат както за кървене, така и за кървене (например добре познатата хемофилия) и за повишено кръвосъсирване (тромбофилия). Последните се наблюдават по-често. Акушер-гинеколози често се срещат с такива нарушения, тъй като много от усложненията на бременността и раждането са придружени от кървене и тромбоза. През последните години е установено, че нарушенията на коагулацията, генетично определени и придобити при много автоимунни заболявания, могат да причинят смърт на плода, спонтанен аборт, безплодие, сериозни усложнения при бременността (гестоза, преждевременна плацентална аномалия, анемия и др.). Изследването на системата за кръвосъсирване в такива случаи ни позволява да отговорим на много неясни въпроси.

Придобитите хемостазни нарушения водят до дългосрочни хронични инфекции, стрес, травма, затлъстяване, ендокринни и онкологични заболявания и продължителна употреба на някои лекарства.

Сред лошите навици, които водят до промени в кръвосъсирването, води до пушене. Не без основание, в групата в риск от развитие на инсулт и инфаркт, тютюнопушенето се счита за една от водещите причини. Тютюнопушенето води до повишена коагулация на кръвта и предразполага към тромбоза, а това от своя страна служи като водещ механизъм за инсулт и инфаркт. Ситуацията е още по-сложна, ако пушачът има генетични дефекти в коагулационната система. С възрастта активността на коагулиращия компонент на хемостазата също се увеличава. Ето защо, възрастта също е рисков фактор за развитието на инсулти и инфаркти.

Най-честите причини за нарушения на кръвосъсирването включват:

- Антифосфолипиден синдром - патология, при която се образуват антитела към фосфолипидите на собственото им тяло. Проявите на антифосфолипиден синдром включват не само акушерски усложнения (ранни аборти, прееклампсия, плацентарна недостатъчност и др.), Но и различни сърдечно-съдови, неврологични, кожни прояви.

- наследствени нарушения на хемостазата в резултат на нарушаване на структурата на специфични гени (мутация на Лайден, хиперхомоцитостенемия, дефицит на естествени анти-разрушителни протеини - протеини С, S и антитромбин III и др.

Обикновено бременността е придружена от повишаване на кръвосъсирването, особено в последните периоди. Това е устройство, което предотвратява патологичната загуба на кръв по време на раждането. Ако има нарушения на хемостазата, които предразполагат към тромбоза, бременността без подходяща корекция на тези нарушения често е придружена от сериозни усложнения: гестоза, преждевременна абстракция на плацентата, застрашен аборт, спонтанни аборти в различни моменти и преждевременно раждане и повишен риск от смърт от инсулт и сърдечни заболявания., Нарушенията на хемостазата като цяло не могат да се произвеждат преди бременност, а се проявяват по време на бременност, при всякакви хирургични интервенции или с използване на хормонална контрацепция.

Бременността може изобщо да не се случи, тъй като такива нарушения водят до загуба на ембриона на ранен етап (особено при антифосфолипиден синдром) поради невъзможността на оплодената яйцеклетка да се имплантира в маточната лигавица. Това се нарича пре-ембрионална фетална загуба. Клинично това се проявява с редовна менструация, а жената остава безплодна с диагноза "неясна форма на безплодие".

Преди това се смяташе, че тромбозата е неизбежна. Сега, с появата на съвременна диагностика и високо ефективни лекарства, се появи възможността за тяхната превенция.

Изследването на системата за кръвосъсирване ни позволява да предскажем предварително риска от усложнения от бременността и да предприемем мерки за предотвратяването им. Изследването на хемостаза се препоръчва за всички жени, които планират бременност, особено за тези с наднормено тегло, хипертония, разширени вени, безплодие; тези, които са имали спонтанни аборти и преждевременни раждания, мъртво раждане, усложнения по време на предишни бременности и раждане, неуспешни опити за екстракорпорално оплождане, чиито майки и баби са имали усложнения при бременност.

Някои важни диагностични методи (особено дефинирането на генетични форми на тромбофилия) остават много сложни и скъпи и следователно не винаги са на разположение. Независимо от това, голямо постижение е, че знаейки една или друга патология на хемостазата преди бременността или в най-ранните срокове, можете да извършите превантивно лечение и да постигнете бременност, да удължите бременността до оптималния период на раждане за жени с аборт и дори да спасите живота си и Вашето неродено дете.

Към днешна дата се използва цяла група лекарства на етапа на планиране на бременността. Те включват лекарства, които предотвратяват тромбоцитната агрегация, антикоагуланти, полиненаситени мастни киселини, антиоксиданти, фолиева киселина и витаминно-минерални комплекси. Една или друга терапия се предписва индивидуално, в зависимост от формата и степента на увреждане на хемостазата. Лечението продължава по време на бременността. В този случай вероятността от щастлив изход от бременността е висока и с правилно и навременно лечение достига 95%.

Генетичен риск от нарушения на коагулацията

Момичета! Кой се сблъска? Имам счупени гени:

Фибриноген бета-субединица, коагулационен фактор I, FGB: -455 G> A;
Протромбин, коагулационен фактор II, F2: 20210 G> А; Инхибитор на плазминогенен активатор от типа ISERPINE1, PAI-1: -675 5G> 4G; α-2 интегрин (тромбоцитен рецептор за колаген) ITGA2: 807 С> Т гликопротеин 1а (VLA-2 рецептор.

Имам дълбока венозна тромбоза. По принцип се лекува. Навсякъде е написано, че това води до проблеми със зачеването и носенето! (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((

Отиди при хемостазиолога 10, интересно е да се прочете кой е изправен

Генетичен риск от тромбофилия (напреднал)

Цялостен генетичен анализ, който позволява да се определи риска от тромбофилия. Това е молекулярно генетично изследване на гени за фактори на кръвосъсирването, тромбоцитни рецептори, фибринолиза, метаболизъм на фолиевата киселина, промяната в активността на които директно или индиректно предизвиква тенденция към повишена тромбоза.

Какъв биоматериал може да се използва за изследвания?

Букален епител, венозна кръв.

Как да се подготвим за изследването?

Не се изисква обучение.

Повече за проучването

В резултат на различни патологични процеси в кръвоносните съдове могат да се образуват кръвни съсиреци, които блокират притока на кръв. Това е най-честата и неблагоприятна проява на наследствена тромбофилия - повишена склонност към тромбоза, свързана с определени генетични дефекти. Това може да доведе до развитие на артериална и венозна тромбоза, което от своя страна често е причина за инфаркт на миокарда, коронарна болест на сърцето, инсулт, белодробна емболия и др.

Системата на хемостаза включва фактори на кръвосъсирването и антикоагулационните системи. В нормално състояние, те са в равновесие и осигуряват физиологичните свойства на кръвта, предотвратявайки повишена тромбоза или, обратно, кървене. Но когато са изложени на външни или вътрешни фактори, този баланс може да бъде нарушен.

Като правило гените на коагулационните фактори и фибринолизата, както и гените на ензими, които контролират метаболизма на фолиевата киселина, участват в развитието на наследствена тромбофилия. Нарушенията в този метаболизъм могат да доведат до тромботични и атеросклеротични съдови увреждания (чрез повишаване нивото на хомоцистеин в кръвта).

Най-значителното нарушение, водещо до тромбофилия, е мутация в гена за фактор на коагулация 5 (F5), наричан още Лейден. Той се проявява чрез резистентност на фактор 5 към активиран протеин С и увеличаване на скоростта на образуване на тромбин, в резултат на което се повишават процесите на кръвосъсирване. Също така важна роля в развитието на тромбофилия играе мутация в протромбиновия ген (F2), свързана с повишаване нивото на синтеза на този фактор на кръвосъсирването. При тези мутации рискът от тромбоза се увеличава значително, особено поради провокиращи фактори: орални контрацептиви, наднормено тегло, физическа неактивност и др.

При носителите на такива мутации съществува голяма вероятност за неблагоприятен ход на бременността, например, спонтанен аборт, вътрематочно забавяне на растежа.

Предразположението към тромбоза може да се дължи и на мутация на FGB гена, кодиращ фибриногенната бета субединица (генетичен маркер FGB (-455GA)). в следродовия период.

Сред факторите, които увеличават риска от тромбоза, гените на тромбоцитния рецептор са много важни. Това изследване анализира генетичния маркер на тромбоцитния рецептор за колаген (ITGA2 807 C> T) и фибриноген (ITGB3 1565T> C). Когато дефект на рецепторен ген към колаген се увеличава, прилепването на тромбоцитите към съдовия ендотелиум и един към друг води до повишена тромбоза. При анализиране на генетичния маркер ITGB3 1565T> C е възможно да се определи ефективността или неефективността на антитромботичната терапия с аспирин. При нарушения, причинени от мутации в тези гени, рискът от тромбоза, миокарден инфаркт и исхемичен инсулт се увеличава.

Тромбофилията може да бъде свързана не само с нарушения на коагулацията, но и с мутации на гените на фибринолитичната система. Генетичният маркер SERPINE1 (-675 5G> 4G) е инхибитор на плазминогенния активатор - основният компонент на анти-съсирващата система на кръвта. Неблагоприятният вариант на този маркер води до отслабване на фибринолитичната активност на кръвта и в резултат на това увеличава риска от съдови усложнения, различни тромбоемболии. Генната мутация SERPINE1 също е забелязана при някои усложнения на бременността (спонтанен аборт, забавено развитие на плода).

В допълнение към мутациите на коагулационните и антикоагулантните фактори, повишеното ниво на хомоцистеина се счита за значима причина за тромбофилия. При прекомерно натрупване той има токсичен ефект върху съдовия ендотелиум, засяга съдовата стена. Образуват се кръвни съсиреци на мястото на увреждане и там може да се открие излишък на холестерол. Тези процеси водят до запушване на кръвоносните съдове. Прекомерният хомоцистеин (хиперхомоцистеинемия) увеличава вероятността от тромбоза в кръвоносните съдове (както в артериите, така и във вените). Една от причините за повишаването на нивото на хомоцистеина е намаляването на активността на ензимите, които осигуряват неговата обмяна (в проучването е включен MTHFR генът). В допълнение към генетичния риск от хиперхомоцистеинемия и свързаните с него заболявания, наличието на промени в този ген позволява да се определи предразположеността и неблагоприятния курс на бременността (фетоплацентарна недостатъчност, контракция на нервната тръба и други усложнения за плода). При промени в фолатния цикъл се предписват фолиева киселина и витамини В6, В12 като профилактика. Продължителността на терапията и дозировката на лекарствата могат да бъдат определени въз основа на генотипа, нивото на хомоцистеина и характеристиките на свързаните рискови фактори при пациента.

Предполагаема наследствена предразположеност към тромбофилия е възможна при фамилна и / или лична анамнеза за тромботични заболявания (дълбока венозна тромбоза, разширени вени и др.), Както и в акушерска практика - с тромбоемболични усложнения при жени по време на бременност, в следродовия период.

Цялостното молекулярно генетично изследване ни позволява да оценим генетичния риск от тромбофилия. Знаейки за генетичната предразположеност, е възможно да се предотврати навременното развитие на сърдечно-съдови заболявания.

Рискови фактори за тромбофилия:

• почивка на легло (повече от 3 дни), продължително обездвижване, дълги статични натоварвания, включително свързан с работата, заседнал начин на живот;
• използване на орални контрацептиви, съдържащи естрогени;
• наднормено тегло;
• анамнеза за венозни тромбоемболични усложнения;
• катетър в централна вена;
• дехидратация;
• хирургически интервенции;
• травма;
• тютюнопушенето;
• онкологични заболявания;
• бременност;
• съпътстващи сърдечносъдови заболявания, злокачествени новообразувания.

Кога е планирано проучването?

• При наличие на тромбоемболизъм в семейната история.
• При наличие на тромбоза в историята.
• При тромбоза на възраст 50 години, повтаряща се тромбоза.
• В случай на тромбоза на всяка възраст в комбинация с обременена семейна анамнеза за тромбоемболия (тромбоемболия на белодробната артерия), включително тромбоза на други места (мозъчни съдове, портални вени).
• При тромбоза без очевидни рискови фактори над 50-годишна възраст.
• В случай на употреба на хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия при жени: 1) с анамнеза за тромбоза, 2) роднини от 1-ва степен на родство, които са имали тромбоза или наследствена тромбофилия.
• С усложнена акушерска анамнеза (спонтанен аборт, фетоплацентарна недостатъчност, тромбоза по време на бременност и в ранния следродилен период и др.).
• При планиране на бременност при жени, страдащи от тромбоза (или в случай на тромбоза при техните роднини 1-ва степен на родство).
• При такива високорискови състояния като коремна хирургия, продължително обездвижване, постоянни статични натоварвания, заседнал начин на живот.
• С фамилна анамнеза за сърдечно-съдови заболявания (случаи на ранни инфаркти и инсулти).
• При оценка на риска от тромботични усложнения при пациенти с злокачествени новообразувания.

Какво означават резултатите?

Според резултатите от обширно проучване на 10 значими генетични маркери се издава мнение на генетик, което ще оцени риска от тромбофилия, прогнозира развитието на такива заболявания като тромбоза, тромбоемболия, инфаркт, или вероятност от усложнения, свързани с нарушена хемостаза, по време на бременност, избира посоки за оптимална превенция съществуващите клинични прояви в детайли, за да разберат причините за тях.

Генетични маркери

Също така се препоръчва

литература

• Венозен тромбоемболизъм, тромбофилия, антитромботична терапия и бременност. Американски колеж на лекарите по гръдния кош На базата на доказателства клинична практика насоки 8 издание. Американски колеж на лекарите по гръдния кош - Общество за медицински специалисти. 2001 януари.
• Gohil R. et al., Генетиката на венозния тромбоемболизъм. Включва мета-анализ

120 000 случая и 180 000 контроли., Thromb Haemost 2009. [PMID: 19652888]

Полиморфизми на гените на кръвосъсирването

Генният полиморфизъм на системата за кръвосъсирване не е непосредствена и задължителна причина за развитието на заболяването, но може да предизвика по-голям или по-малък риск от неговото развитие под действието на различни външни фактори.

Ето защо, при наличие на полиморфизми, информираме за повишения риск от развитие на заболяването с хетерозиготен или хомозиготен носител на полиморфизъм. Рискът от развитие на заболяването се измерва чрез съотношението на коефициентите OR (коефициент на вероятност).

Полиморфизми на гените на кръвосъсирването

В Европа те официално провеждат клинично генетично тестване на мутации в гените: FV (Leiden), F2 (протромбин), PAI-1, MTHFR. Генният полиморфизъм на системата за кръвосъсирване има голямо влияние върху хода на бременността и ако знаете за резултатите от този анализ, ще бъде по-лесно да планирате бременността си.

Мутация Leiden 1691 G-> Коагулационен фактор V (F5)

Физиология и генетика

Коагулационен фактор V или коагулационен фактор V е протеинов кофактор при образуването на тромбин от протромбин. Полиморфизмът на Leiden G1691A (Arg (R) -> Gln (Q) аминокиселинно заместване в позиция 506, известен също като мутация на Leiden или Leiden) е индикатор за риска от венозна тромбоза.

Тази точкова (единична нуклеотидна) мутация на гена, кодиращ фактор на кръвосъсирването V, придава резистентност към активната форма на фактор V на разцепващото действие на специализирания регулаторен ензим, С-протеин, което води до хиперкоагулация. Съответно, рискът от кръвни съсиреци се увеличава. Разпространението на мутации в популации от европейски тип е 2-6%.

Рискът от тромбоза на дълбоките вени (THB): 7 пъти по-висок при хетерозиготни носители на мутацията на Leiden на гена F5 Arg506Gln и 80 пъти по-висока при хомозиготи.

Фактори, влияещи върху развитието на ДВТ

Първата група фактори включва промяна в хормоналния статус:

- Употребата на перорални контрацептиви допълнително увеличава риска от развитие на ДВТ до 30 пъти при хетерозиготи, 100 пъти с хомозиготен превоз.

- Бременност - 16 пъти повишава риска от ДВТ.

- Хормонозаместителна терапия - увеличава риска 2-4 пъти.

Втората група фактори включват увреждане на кръвоносните съдове:

- Катетеризацията на централните вени увеличава риска от DVT с 2-3 пъти

- Хирургични интервенции - 13 пъти.

Третата група фактори включва неподвижност: почивка на легло и дълги въздушни полети. Има само увеличение на риска, но статистиката трябва да бъде по-пълна:

- Инфекциозните и онкологични заболявания също увеличават риска от развитие на ДВТ. Рискът от развитие на исхемичен инсулт при жени на възраст 18-49 години с наличието на мутация на Лайден се увеличава с 2,6 пъти, а на фона на оралните контрацептиви се увеличава с 11,2 пъти.

Показания за анализ

• Венозна тромбоза
• развитие на тромбоемболични заболявания в ранна възраст;
• повтарящ се характер на тромбоемболизъм;
• фамилна анамнеза за сърдечносъдови заболявания
• хормонална заместителна терапия,
• хормонални контрацептиви,
• спонтанен аборт,
• плацентарна недостатъчност,
• фетална смърт на плода,
• токсемия,
• забавено развитие на плода,
• разкъсване на плацентата,
• пациенти, подготвящи се за големи коремни операции (миома на матката, цезарово сечение, кисти на яйчниците и др.).

Клинични данни

Наличието на мутация в Лайден увеличава вероятността от развитие на редица усложнения при бременност:

- спонтанен аборт в ранните стадии (рискът се увеличава 3 пъти),

- забавяне на развитието на плода,

- късна токсикоза (прееклампсия), t

Повишената склонност към тромбоза може да доведе до артериална тромбоемболия, миокарден инфаркт и инсулт. Наличието на мутация в Лайден увеличава риска от първична и рецидивираща венозна тромбоза най-малко 3-6 пъти.

Примерите по-долу илюстрират свързването на мутации с различни типове тромбози и други сърдечно-съдови заболявания.

В продължение на 8 години повече от 300 пациенти с венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) са изследвани в няколко центъра, по време на които е установен повишен 3.7-кратен риск от ВТЕ при наличие на мутация в Лайден. В друго проучване, пациенти с венозен тромбоемболизъм са изследвани за 68 месеца. През това време 14% от пациентите са имали рецидив на ВТЕ.

Мутацията на фактор V Лайден води до четирикратно увеличение на риска от повторно ВТЕ. При пациенти с ВТЕ с мутация в Лейден, се препоръчва по-продължителна антикоагулационна терапия в сравнение с пациенти с нормален фактор V. t

Трябва да се отбележи, че рискът от развитие на венозна тромбоза е значително увеличен (8-кратно увеличение), ако пациентът, в допълнение към мутацията на Лайденски фактор V, също има T мутация на C677T полиморфизма на гена на метилтетрахидрофолат редуктаза.

Едно от най-опасните усложнения на хормоналните контрацептиви са тромбозата и тромбоемболизма. Много жени с такива усложнения са хетерозиготни носители на мутацията на Лайден (генотип G / A). Докато приема хормонални контрацептиви, рискът от тромбоза в тях се увеличава с 6-9 пъти.

При жени, използващи хормонални контрацептиви и имащи хомозиготна мутация Leoden (генотип A / A), рискът от развитие на тромбоза на мозъчния синус (TCS) се увеличава повече от 30 пъти в сравнение с пациентите, които нямат тази мутация.

Окончателните данни от проучването на женската здравна инициатива Estrogen Plus Progestin за честотата на венозна тромбоза по време на хормонозаместителната терапия (ХЗТ) са обобщени. В проучването са участвали 16 608 жени в постменопауза на възраст от 50 до 79 години, наблюдавани от 1993 до 1998 година. за 5 години. Наличието на мутация в Лейден повишава риска от тромбоза с естроген-прогестин хормон заместваща терапия с почти 7 пъти в сравнение с жените без тази мутация.

Наличието на други генетични мутации (протромбин 20210A, метилентетрахидрофолат редуктаза C677T, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G / 5G, фактор V HR2) не повлиява свързването на ХЗТ и риска от венозна тромбоза. Анализът на повече от десет независими проучвания показва, че сред пациентите, които са имали миокарден инфаркт преди 55-годишна възраст, преобладаването на мутацията в Leiden е значително по-високо.

Средният риск от инфаркт на миокарда се увеличава с 1,5 пъти. Освен това, мутацията на Лайден води до 2,8-кратно увеличение на броя на пациентите без тежка коронарна стеноза, които развиват миокарден инфаркт.

Полиморфизъм 20210 G-> А протромбин

Физиология и генетика

Протромбин (коагулационен фактор II или F2) е един от основните компоненти на системата за кръвосъсирване. По време на ензимното разцепване на протромбин се образува тромбин. Тази реакция е първият етап от образуването на кръвни съсиреци.

Мутацията на протромбиновия ген G20210A се характеризира със заместването на гуаниновия нуклеотид (G) с адениновия нуклеотид (А) в позиция 20210. Поради повишената експресия на мутантния ген, нивото на протромбин може да бъде 1.5-2 пъти по-високо от нормалното. Мутацията се наследява по автозомно доминиращ начин. Това означава, че тромбофилията се среща дори в хетерозиготен носител на изменен ген (G / A).

Тромбоемболичните заболявания (ТЕ) са причинени от нарушения в системата за кръвосъсирване. Тези нарушения водят до сърдечно-съдови заболявания. Генотипът G / A е индикатор за риска от тромбоза и инфаркт на миокарда. Когато настъпи тромбоза, мутацията 20210A често се открива в комбинация с мутацията на Leiden.

Генотипът G / A позиция 20210 на протромбиновия ген е рисков фактор за същите усложнения, които са свързани с мутацията на Leiden.
Хетерозиготни носители на гена са 2-3% от представителите на европейската раса.

Рискът от развитие на ДВТ в носители на мутантния алел (А) на F2 гена се увеличава с 2,8 пъти. Комбинацията от протромбинова мутация с мутацията на Лайден допълнително увеличава рисковете.

Според препоръките за акушер-гинеколози и гинеколози (Великобритания, 2000 г.) клиничният генетичен анализ на FV и протромбин 20210 е подходящ поради различните рискове от хомозиготи и хетерозиготи.

Има много висок, висок и среден риск от венозна тромбоза при бременни жени:

- Висока степен на риск при жени с индивидуална и фамилна анамнеза за тромбоза и хомозиготни за мутацията Leiden, мутацията на протромбин G20210A или комбинация от тези мутации. Такива пациенти са показали антикоагулантна терапия с нискомолекулни хепарини от началото до средата на втория триместър.

- Среден риск при жени с фамилна анамнеза за тромбоза и хетерозиготна за мутация на Leiden или мутация G20210A В този случай антикоагулантната терапия не е показана.

Показания за анализ

• Инфаркт на миокарда,
• повишено ниво на протромбин в кръвта,
• анамнеза за тромбоемболични заболявания,
• възраст
• спонтанен аборт,
• плацентарна недостатъчност,
• фетална смърт на плода,
• токсемия,
• забавено развитие на плода,
• разкъсване на плацентата,
• при пациенти, подготвящи се за големи коремни операции (миома на матката, цезарово сечение, кисти на яйчниците и др.), пушене.

Клинични данни

Проучване на 500 пациенти с миокарден инфаркт и 500 здрави донори показва повече от петкратно увеличение на риска от миокарден инфаркт при пациенти с генотип 20210А под 51 години. Генетичен анализ на групата пациенти с първия инфаркт на миокарда (възраст 18-44 години) показва, че вариант 20210А се среща четири пъти по-често в сравнение със здравата група, което съответства на повишаване на риска от инфаркт 4 пъти.

Вероятността за инфаркт е особено висока при други рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания. Например, пушенето с генотип 20210А увеличава риска от инфаркт на миокарда с повече от 40 пъти. Мутация 20210А е значителен рисков фактор за ранния инфаркт на миокарда.

В проучване на пациенти с фамилна анамнеза за венозна тромбоза и контролна група от здрави донори е установено, че мутация 20210А води до трикратно повишаване на риска от венозна тромбоза. Рискът от тромбоза се увеличава за всички възрасти и за двата пола. Това проучване също потвърждава пряката връзка между наличието на мутация 20210А и повишеното ниво на протромбин в кръвта.

В терапевтичните болници, където преобладават пациенти със сърдечно-съдови заболявания, ФК под формата на белодробна емболия се среща в 15-30% от случаите. В много случаи ТЕ е директна причина за смърт, особено при следоперативни пациенти и пациенти с рак.

Установено е, че сред раковите пациенти в присъствието на ФК смъртността нараства няколко пъти, докато броят на ФК надвишава средните стойности. Причините за растежа на ТЕ при пациенти с рак, може би, трябва да се търсят в терапията, която не съответства на генетичната предразположеност на пациента. Това се отнася не само за пациенти с рак. Според докладите от аутопсията, 60% от пациентите, починали в основните болници, показват признаци на тромбоемболични заболявания.

Познаването на генотипните характеристики на пациента ще позволи не само да се оцени рискът от развитие на животозастрашаващи състояния, но и да се определят правилно методите за тяхната профилактика и лечение, както и възможността за използване на определени лекарства.

Термолабилен вариант A222V (677 C-> T) метилентетрахидрофолат редуктаза

Физиология и генетика

Метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) играе ключова роля в метаболизма на фолиевата киселина. Ензимът катализира редукцията на 5,10-метилентетрахидрофолат до 5-метилтетрахидрофолат.

Последната е активна форма на фолиева киселина, необходима за образуването на метионин от хомоцистеин и след това - S-аденозилметионин, който играе ключова роля в процеса на метилиране на ДНК. Дефицитът на MTHFR допринася не само за тератогенни (увреждащи плода), но и за мутагенно (увреждащо ДНК) действие.

Когато това се случи, инактивиране на много клетъчни гени, включително онкогени. Това е една от причините, поради които онколозите се интересуват от генетичните варианти на MTHFR. Аминокиселинният хомоцистеин е междинен продукт на синтеза на метионина. Нарушенията на MTHFR ензима водят до прекомерно натрупване на хомоцистеин в кръвната плазма - хиперхомоцистеинемия.

Генът MTHFR се намира на хромозома 1p36.3. Има около две дузини мутации на този ген, които нарушават функцията на ензима. Най-изследваната мутация е вариантът, в който цитозин (С) нуклеотидът в позиция 677 е заменен с тимидин (Т), което води до замяна на аланиновия аминокиселинен остатък с валинов остатък (позиция 222) в мястото на свързване на фолати.

Такъв MTHR полиморфизъм се нарича C677T мутация. При индивиди, хомозиготни за тази мутация (Т / Т генотип), се отбелязва термоустойчивостта на MTHFR и намаляването на ензимната активност до около 35% от средната стойност. Като цяло, в световната популация, мутацията 677T на MTHFR гена е широко разпространена сред представители на европейската (кавказка) раса.

Изследвани са честотите на двете основни мутации (C677T и A1298C) сред представителите на американската популация. Показано е наличието на Т / Т хомозиготи в 10-16% от европейците и 10% от лицата с испански произход, докато хетерозиготни носители на този ген са съответно 56 и 52% от изследваните индивиди, наличието на вариант 677Т (генотип C / T или T / T) се наблюдава в 62-72% от случаите.

Подобни резултати са получени за европейските популационни проби. C677T полиморфизмът се свързва с поне четири групи мултифакторни заболявания: сърдечносъдови заболявания, фетални дефекти на развитието, колоректален аденом и рак на гърдата и яйчниците.

Показания за анализ

• Повишен хомоцистеин в кръвта (хиперхомоцистеинемия),
• сърдечно-съдови заболявания (по-специално, исхемична болест на сърцето (ИБС) и инфаркт на миокарда), t
• атеросклероза,
• атеротромбоза
• Антифосфолипиден синдром
• Химиотерапия на рак преди или по време на бременност
• Фамилна предразположеност към усложнения на бременността, водещи до вродени малформации на плода: дефекти на нервната система на плода, аненцефалия, деформация на лицевия скелет (цепка на небцето, цепка на устната), пренатална смърт на плода
• Кишечни полипози, колоректален аденом с алкохол, рак на ректума
• Семейно предразположение към рак, наличието на мутации на BRCA ген
• Цервикална дисплазия, особено в комбинация с папиловирусни инфекции.

Клинични данни

Дефектите в този ген често водят до различни заболявания с широк спектър от клинични симптоми: закъснение в психическото и физическото развитие, пренатална смърт или фетален дефект, сърдечно-съдови и невродегенеративни заболявания, диабет, рак и др.

Носителите на хетерозиготна С / Т по време на бременност са с дефицит на фолиева киселина, което може да доведе до дефекти в развитието на невралната тръба на плода. Пушенето усилва ефекта на мутацията. При носителите на два Т / Т алела (хомозиготно състояние), рискът от развитие на странични ефекти при употребата на лекарства, използвани при химиотерапия с рак, е особено висок.

Хиперхомоцистеинемията (GG) е независим рисков фактор за атеросклероза и атеротромбоза (независимо от хиперлипидемия, хипертония, диабет и др.). Установено е, че 10% от риска от развитие на коронарна атеросклероза се дължи на повишаване нивото на хомоцистеин в кръвната плазма. В проучване на група пациенти с хипертония и група здрави донори, хомозиготната форма на 677T е установена при 73% от пациентите с хипертония и само при 10% от здравите донори.

Наличието на хомозиготна форма на 677T води до почти 10-кратно увеличение на риска от HG. Пациентите с GG също имат по-ниски нива на фолиева киселина и витамин В12, консумират повече кафе и пушат по-често от здрави донори. Нормално нивото на хомоцистеина е 5-15 µmol / l, умерено повишено ниво от 15-30 µmol / l.

При тежък HG е възможно 40-кратно повишаване на нивата на хомоцистеина. Изследователите приписват причината за появата на тежка GG и други мутации и фактори - хомозиготна мутация на Cb S гена, I278T и G307S, които се считат за най-чести, въпреки че честотата на тяхното проявление варира значително в различните страни, T / T генотип MTHFR и дефицит на метионин синтетаза са много по-рядко срещани. и нарушена активност на метионин синтетазата, дължаща се на генетични нарушения на метаболизма на витамин В12.

GG корекцията може да се извърши чрез въвеждане на кофактори, необходими за метаболизма на хомоцистеина (фолиева киселина, витамини В12, В1 и В6 (особено терапията с HG с витамини).В T / T носителите на MTHFR генотипа с оптимална консумация на фолати, нивото на хомоцистеин се увеличава умерено (до 50%).

Въпреки че е известно, че при тежък HG, комбинация от 2,5 mg фолиева киселина, 25 mg витамин В6 и 250 μg витамин B12 на ден намалява прогресията на атеросклерозата (измерена е плака в каротидната артерия), все още е необходимо да се потвърди дали хомоцистеин-понижаващата терапия предупреждава за значителни съдови усложнения при пациенти с умерен HG.

Значението на проблема с GG се определя от факта, че Министерството на здравеопазването на САЩ през 1992 г. препоръчва на жените, които могат да забременеят, да вземат 400 μg фолиева киселина на ден.

Администрацията по храните и лекарствата в Съединените щати изисква зърнените култури да бъдат обогатени с фолиева киселина в концентрации, които могат да дадат допълнителни 100 микрограма на ден. Въпреки това, дневната доза фолиева киселина, която е необходима за максимизиране на нивото на хомоцистеин, е 400 микрограма, т.е. по-високи дози от добавки на фолиева киселина в храната могат да бъдат оправдани.

Патогенезата на вродени дефекти на невралната тръба включва по-специално генетични и диетични фактори. В проучване на 40 деца от Южна Италия с вроден дефект на невралната тръба и здрави донори е показано, че генотипът 677C в хомозиготно състояние (C / C) води до двукратно увеличение на риска от развитие на дефекти, докато мутантната T / T хомозигота съответства на почти десеткратно намаляване на риска.,

При изследване на проба от ирландската популация (395 пациенти и 848 здрави) е установено, че честотата на вариант Т е повишена при пациенти с вроден дефект на невралната тръба. Трудно е да се каже дали тези противоположни резултати от изследванията са свързани с промени в населението или други рискови фактори, които не са взети под внимание. Следователно, все още не е възможно да се определи дали Т вариантът е защитен или, обратно, патогенен фактор за това заболяване.

Увеличаването на честотата на генотипа 677Т се забелязва не само при късна токсикоза (прееклампсия), но и при други усложнения на бременността (разкъсване на плацентата, забавяне на растежа на плода, пренатална смърт на плода). Комбинацията от 677T мутация с други рискови фактори води до повишена вероятност за ранен аборт.

При изследване на връзката между 677T мутацията и сърдечносъдовите заболявания беше установено, че 677T хомозиготната мутация е по-често при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, отколкото при здрави донори. При млади пациенти, които имат исхемия на артериите, T / T хомозиготата се среща 1,2 пъти по-често.

Статистически анализ на 40 независими проучвания (мета-анализ) на пациенти с коронарна артериална болест, обобщавайки данните за 11 162 пациенти и 12 758 здрави донори, показват повишаване на риска от развитие на ИБС 1.16 пъти в присъствието на Т / Т хомозиготи. Нисък риск, свързан с хетерогенността на анализираните проби от населението.

При изследването на хомогенни проби от популацията (индивидуални изследвания, а не мета-анализ), оценката на риска е много по-висока. Така, разликата в честотите на Т / Т хомозиготи при пациенти и при здрави донори съответства на 3-кратно увеличение на риска от сърдечно-съдови заболявания в ранна възраст. Наличието на 677T мутация в MTHFR гена при пациенти с антифосфолипиден синдром корелира с рекурентния ход на тромбоза.

Установена е определена, макар и сложна, връзка между вариантите на MTHFR и развитието на предракови и ракови състояния в колоректалния регион. Проведено е проучване върху значителна група пациенти с полипоза на дебелото черво. Нивата на фолиева киселина в еритроцитите са определени заедно с C / T оценката на MHFR генотипа. По-рано получените резултати показаха връзка между ниските нива на фолиева киселина и риска от аденоматоза.

Многовариантният анализ показа, че тютюнопушенето, фолатният статус и MTHFR генотипа са съществени компоненти на висок риск от аденоматоза. Този риск е много висок при индивиди с ниски нива на фолиева киселина и носител на алел 677Т в хомозиготна или хетерозиготна форма. Тези данни показват силно взаимодействие на хранителните и генни фактори в развитието на предракови състояния.

Подобни предположения са направени от учени, които изследват голям контингент пациенти с рак на дебелото черво и показват значителна връзка между риска от развитие на рак, възрастта на пациентите, свързания с възрастта дефицит на фолат и Т / Т генотип MTHFR.

Проучване на 379 пациенти с колоректален аденом и 726 здрави донори показва, че мъжките носители на T / T генотипа, които консумират много алкохол, имат 3,5 пъти по-висок риск от развитие на аденом. Въпреки това, някои изследователи смятат, че без употребата на алкохол като един от рисковите фактори, 677T мутацията е защитен фактор.

По този начин изследване на пациенти с проксимален колоректален рак показва, че наличието на Т / Т хомозигота при пациент води до 2,8-кратно намаляване на риска от развитие на колоректален рак. Тези находки изискват тестване за други популации.

Най-вероятно значимостта на ниско-активния мутант MTHFR може да се счита за утежняващ на фона на другите изброени рискови фактори, тъй като този ген дефект може да намали стабилността на генома поради ДНК хипометилиране. C677T полиморфизмът влияе върху ефективността на химиотерапията на рака. Флуороурацилът се използва широко за химиотерапия за колоректален рак.

Вероятността от положителна динамика в отговор на химиотерапия на колоректален аденокарцином в присъствието на пациент 677Т генотип се увеличава почти три пъти. Резултатите показват, че генотипирането на C677T полиморфизма ще позволи разработването на по-ефективни курсове за химиотерапия.

Въпреки това, изследване на малки проби (до 50) от пациенти с рак на гърдата показа, че при наличието на Т / Т хомозиготи, рискът от странични ефекти при употребата на метотрексат (антиметаболит, който е свързан с инхибиране на активността на MTHFR ензима) се увеличава десетки пъти.

Има малко изследвания на MTHFR генотипа при онкологични заболявания. C677T полиморфизмът на MTHFR гена е изследван в голяма група еврейски жени, страдащи от рак на гърдата и яйчниците, включително наследствените форми, свързани с BRCA мутации. При такъв неблагоприятен генетичен произход, наличието на T / T генотип при пациенти се оказа важен фактор за обременяването на болестта.

Честотата на T / T генотипа е 2 пъти по-висока (33% срещу 17%, P = 0,0026) при жени с двустранен рак на гърдата и рак на яйчниците, в сравнение с основната група пациенти. Жените с хетерозиготен C / T генотип имат двойно раково заболяване, а при пациенти с хомозиготен T / T генотип рискът е утроен в сравнение с контролната група.

В същото време намаленият прием на фолати в диетата увеличава генетичния риск до пет пъти в сравнение с контролата. Авторите потвърждават и факта, че HPV инфекцията (папиломавирус) при пациенти е основен рисков фактор за развитието на цервикална дисплазия. В същото време се подчертава особеното значение на комбинацията от HPV инфекция с T / T варианта на MTHFR.

Arg353Gln (10976 G-> А) полиморфизъм на коагулационен фактор VII (F7)

Физиология и генетика

В активното състояние фактор VII взаимодейства с фактор III, което води до активиране на фактори IX и X на кръвосъсирващата система, т.е. фактор VII на коагулацията участва в образуването на кръвен съсирек.

Вариантът 353Gln (10976A) води до намаляване на производителността (експресията) на гена на фактор VII и е защитен фактор в развитието на тромбоза и инфаркт на миокарда. Разпространението на този вариант в европейските популации е 10-20%.

Показания за анализ

• Рискът от миокарден инфаркт и фатален изход при миокарден инфаркт,
• нивото на коагулационен фактор VII в кръвта,
• тромбоемболично заболяване в историята.

Клинични данни

Високо ниво на коагулационен фактор VII в кръвта е свързано с повишен риск от смърт при миокарден инфаркт [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7].

Данните за клиничното значение на мутациите са потвърдени от проучвания в други европейски популации. По-специално, наличието на вариант 10976А съответства на намален риск от фатален изход при миокарден инфаркт.

При изследването на пациенти с коронарна артериална стеноза и инфаркт на миокарда е установено, че наличието на 10976A мутация води до намаляване на нивото на фактор VII в кръвта с 30% и двукратно намаляване на риска от миокарден инфаркт дори при наличие на забележима коронарна атеросклероза.

В групата пациенти, които не са имали инфаркт на миокарда, е наблюдавана повишена честота на хетерозиготни и хомозиготни генотипи 10976A, съответно, G / A и G / G.

Полиморфизъм - -455 G-> A фибриноген

Физиология и генетика

Когато кръвоносните съдове са повредени, фибриногенът преминава във фибрин, основният компонент на кръвни съсиреци (кръвни съсиреци). Мутация -455А бета фибриноген (FGB) е придружена от повишена продуктивност (експресия) на гена, което води до повишено ниво на фибриноген в кръвта и увеличава вероятността от образуване на кръвни съсиреци. Разпространението на този вариант в европейските популации е 5-10%.

Показания за анализ

• Повишени плазмени нива на фибриногена,
• повишено кръвно налягане
• анамнеза за тромбоемболични заболявания,
• обида

Клинични данни

Повишената склонност към тромбоза може да доведе до тромбоза и сърдечно-съдови заболявания. Нивото на фибриноген в кръвта се определя от редица фактори, включително медикаменти, тютюнопушене, прием на алкохол и телесно тегло. Въпреки това, генотипите G и А съответстват на забележима разлика в нивата на фибриногена в кръвта (10-30% според различни изследвания).

В проучване на група здрави донори беше установено, че мутацията -455A води до повишено съдържание на фибриноген в кръвта. В широкомащабно проучване EUROSTROKE е установено, че рискът от инсулт (исхемичен или хеморагичен) се увеличава с фактор 2-3 с увеличаване на съдържанието на фибриноген в кръвта. Рискът се увеличава допълнително при повишено систолично налягане (> 160 mmHg). Тези данни са подкрепени от проучвания на неевропейски популации.

При повишено кръвно налягане присъствието на генотип -455А увеличава риска от исхемичен инсулт.

Хора с инсулт с генотип-455A се характеризират с мултифокални лезии: те могат да имат три или повече лакунарни инфаркта на мозъчните съдове, като средният риск от инсулт се увеличава с 2,6 пъти.

При повишено кръвно налягане при пациенти с мутация, рискът от мултифокален инсулт се увеличава повече от 4 пъти ([12637691], Финландия).

Полиморфизъм - IIeMet (66 a-g) Мутация на метионин синтетаза редуктаза

Физиология и генетика

Генът MTRR кодира ензима метионин синтаза редуктаза (MCP), който участва в голям брой биохимични реакции, свързани с прехвърлянето на метиловата група. Една от функциите на МСР е обратното превръщане на хомоцистеина в метионин. Витамин В12 (кобаламин) участва като кофактор в тази реакция.

I22M А-> G полиморфизмът е свързан с аминокиселинно заместване в МСР ензимната молекула. В резултат на това заместване функционалната активност на ензима намалява, което води до увеличаване на риска от нарушения на феталното развитие - дефекти в невралната тръба. Ефектът на полиморфизма се задълбочава от дефицита на витамин В12. Комбинацията от I22M А-> G полиморфизма на MTRR гена с 677C-> T полиморфизма в MTHFR гена увеличава риска.

I22M А-> G полиморфизмът на MTRR гена също усилва хиперхомоцистеинемията, причинена от 677С-> Т полиморфизма в MTHFR гена. Полиморфизмът на A66G (Ile22Met) в MTRR гена както в хетерозиготни (AG), така и в хомозиготни (GG) варианти значително повишава концентрацията на хомоцистеин само когато се комбинира с MTHFR 677TT генотип.

Полиморфизмът на MTRR 66 A-G увеличава риска от раждане на бебе с синдром на Даун 2.57 пъти. Комбинацията от полиморфизми в MTHFR и MTRR гените повишава този риск до 4.08%.

Полиморфизъм - 675 5G / 4G Мутация на инхибитор на плазминогенен активатор (PAI) 1

Физиология и генетика

Този протеин (известен също като SERPINE1 и PAI-1) е един от основните компоненти на тромболитичната плазминоген-плазмин система. PAI-1 инхибира тъканни и урокиназни плазминогенни активатори. Съответно PAI-1 играе важна роля при определяне на предразположеността към сърдечно-съдови заболявания.

Хомозиготният вариант на 4G полиморфизъм - 675 4G / 5G е рисков фактор за развитието на тромбоза и инфаркт на миокарда. Преобладаването на хомозиготната форма на този вариант в европейските популации е 5-8%. Генът PAI-1 се различава от всички известни човешки гени в максималната си реакция към стресови влияния. Връзката на мутантния алел 4G с повишен риск от ДВТ е анализирана в много проучвания, но техните резултати са противоречиви.

Според руски изследователи (Санкт Петербург), рискът от развитие на мозъчна тромбоза се е увеличил при лица с фамилна анамнеза за сърдечносъдови заболявания в присъствието на 4G алел 6 пъти. Показана е асоциацията на носителя на 4G полиморфизъм с обичайния аборт.

Клинични аспекти

Вариант 4G води до повишена генна експресия и следователно до повишено ниво на PAI-1 в кръвта. Следователно, тромболитичната система се инхибира и рискът от кръвни съсиреци се увеличава.

При проучване на големи проби от популацията (357 пациенти и 281 здрави донори) беше установено, че вариантът 4G / 4G увеличава риска от тромбоза средно 1,7 пъти. Повишеният риск е много по-висок при подгрупи от пациенти с тромбоза на порталната вена и тромбоза на вътрешните органи.

Въпреки това, не са установени статистически значими корелации за подгрупи пациенти с дълбока венозна тромбоза, церебрална или ретинална тромбоза. Вариант 4G е свързан с повишен риск от миокарден инфаркт. С варианта 4G в PAI-1 и L33P в гена ITGB3, средният риск от миокарден инфаркт се е увеличил 4.5-кратно, при мъжете рискът се е увеличил 6-кратно с тези две възможности.

Проучване на 1179 здрави донори и техните близки роднини показва 4G вариант, свързан със семейна анамнеза за коронарна артерия и / или сърдечно заболяване. В това изследване на голяма проба средното статистическо увеличение на риска в присъствието на хомозиготи е 1,6 пъти. Вариантите на полиморфизъм 4G / 5G корелират особено добре със средните кръвни нива на PAI-1 в присъствието на затлъстяване.

Предполага се, че ефектът на 4G е свързан повече с централното, отколкото с периферното затлъстяване. Тъй като пациентите с централно затлъстяване са особено изложени на риск от сърдечносъдови заболявания, ефектът на полиморфизма върху нивата на PAI-1 в кръвта може да доведе до допълнително повишаване на риска.

Генетичен риск от нарушения на коагулацията (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3 - 8 точки)

Откриване на полиморфизми в гени: FGB (фибриноген), F2 (протромбин); F5 (фактор на Лайден); F7; F13A1; PAI-1 (активатор на плазминогенен инхибитор); ITGA2 (интегрин А2); ITGB3 (интегрин ВЗ). Наличието на полиморфизми в гените интегрин води до резистентност към аспирин. Необходима е оценка на риска от тромбоза (риск от венозен и артериален тромбоемболизъм, инфаркт, инсулт) и плацентарна недостатъчност (аборт) и фетална аномалия - контрол на нивата на хомоцистеин.

Свържете се с нас

+7 (843) 598-04-46
+7 (987) 226-04-46