ФИБРИНОЛИЗ (разтваряне, разрушаване на фибрин-ф-гръцки лизис) е процес на разтваряне на фибрин, извършван от ензимната фибринелитна система. Фибринолизата е връзката на антикоагулантната система на организма (вж. Система за кръвосъсирване), която осигурява запазване на кръвта в кръвния поток в течно състояние.
По време на фибринолизата, фибринолитичният ензим ilasmin, или фибриолизин (виж), разцепва пептидните връзки в фибриновите молекули (виж) и фибриногена (вж.), В резултат на което фибринът се разпада в плазма-разтворими фрагменти и фибриногенът губи способността си да коагулира. Когато фибринолиза първоначално се образува т.нар. продуктите на ранното разцепване на фибрина и фибриногена са високомолекулни фрагменти X и Y, а фрагмент X запазва способността за коагулиране на йод чрез влиянието на тромбина (виж). След това се образуват фрагменти с по-ниско молекулно тегло (маса) - т.нар. Продукти с къс разцепване - фрагменти b и E. Фибринови и фибриногенни продукти на разцепване имат биологична активност: ранните продукти на разцепване имат изразен антитромбинов ефект, късните, особено фрагмент D, имат анти-полимеразна активност, способност да инхибират тромбоцитната агрегация и адхезия (виж), повишават ефекта на кипене нов (виж).
Феноменът на фибринолиза е открит през 18 век, когато е описана способността на кръвта след внезапна смърт да остане в течно състояние. В момента процесът на фибринолиза се изследва на молекулярно ниво. Фибринолитичната система се състои от четири основни компонента: плазмин ензим - плазминоген, активният ензим - плазмин, физиол. плазминогенни активатори и инхибитори. По-голямата част от плазминогена се съдържа в кръвната плазма, от която се утаява заедно с еуглобулини или като част от третата фракция по време на утаяването на протеини съгласно метода на Cohn (виж Имуноглобулини). В плазминогенната молекула под действието на активатори, най-малко две пептидни връзки се разцепват и се образува активен плазмин. Плазминът има висока специфичност за разцепване на лизил-аргинин и лизил-лизинови връзки в протеинови субстрати, но фибринът и фибриногенът са специфични субстрати за него. Активирането на плазмин в плазмин се извършва в резултат на протеолитичния процес, причинен от действието на редица вещества.
Физиологичните активатори на плазминогена се откриват в плазмата и в кръвните клетки, в екскрети (сълзи, кърма, слюнка, семенна течност, урина), както и в повечето тъкани. Поради естеството на действието върху субстрата, те се характеризират като аргининови естерази (виж), които разцепват поне една аргинилвалинова връзка в плазминогенната молекула. Известни са следните физиологични плазминогенни активатори: плазмен, съдов, тъкан, бъбречен или урокинов, XII фактор на кръвосъсирването (виж Хеморагична диатеза), каликреин (виж Kinin). В допълнение, активирането се извършва от трипсин (виж), стрептокиназа, стафилокиназа. Плазмаминогенните активатори, които се образуват в ендотелиума на кръвоносните съдове, са важни за повишаване на фибринолизата. Образуването на плазмин и фибринолиза се извършва чрез профилиране и неговите активатори се имобилизират (сорбират) върху фибринов съсирек. Активността на фибринолизата е ограничена от действието на множество инхибитори на плазмин и неговите активатори. Известни са поне 7 инхибитора, или антиплазмините, които частично или напълно инхибират активността на плазмин. Основният физиологичен бързодействащ инхибитор е а2-антиплазмин, който се съдържа в кръвта на здрави хора в концентрация 50-70 mg / l. Той инхибира почти мигновено фибринолитичната и естеразна активност на плазмина, образувайки стабилен комплекс с ензима. Високият афинитет към плазмин определя важната роля на този антиплазмин в регулирането на фибринолизата in vivo. Вторият важен плазмин инхибитор е а2-макроглобулин с молекулно тегло (маса) от 720 OOO - 760 000. Неговата биологична функция е да предотврати свързания с него плазмин от самосгъстяването и инактивиращото действие на други иротеинази. a2-антиплазмин и а2-макроглобулин се конкурират помежду си, когато действат върху плазмин. Способността за бавно инхибиране на активността на плазмин има антитромбин III. В допълнение, о-анти-трипсин, инхибитор на интер-а2-трипсин, Cl-инактиватор и о-анти-химотрипсин имат активен ефект. В кръвта, плацентата, околоплодната течност има инхибитори на плазминогенни активатори: антиурокиназа, анти-активатори, анти-стрептокиназа, инхибитор на плазминогенната активация. Наличието на голям брой инхибитори на фибринолизата се разглежда като форма на защита на кръвните протеини от разделянето им с плазмин.
Тъй като фибринолизата е една от връзките в антикоагулантната система на кръвта, възбуждането на васкуларни хеморецептори от получения тромбин води до освобождаване на плазминогенни активатори в кръвта и бързо активиране на профилактиката. Обикновено, свободният плазмин липсва в кръвта или е свързан с антиплазмини. Фибринолизата се активира чрез емоционална възбуда, страх, тревожност, травма, хипоксия и хипероксия, отравяне с СО2, физическа неактивност, физическо натоварване и други влияния, водещи до повишаване на съдовата пропускливост. В същото време в кръвта се появяват високи концентрации на плазмин, което води до пълна хидролиза на фибрин, фибриноген и други фактори на кръвосъсирването, което води до нарушаване на кръвосъсирването. Образуваните в кръвните продукти разцепване на фибрин и фибриноген причиняват нарушена хемостаза (вж.). Особеност на фибринолизата е способността за бързо активиране.
За измерване на фибринолитичната активност на кръвта се използват методи за определяне активността на плазмин, активатори и инхибитори на плазминоген - антиплазмин и анти-активатори. Фибринолитичната активност на кръвта се определя от времето на лизиране на кръвни съсиреци, плазма или еуглобулини, изолирани от плазмата, чрез концентрация на фибриноген, лизиран по време на инкубация, или чрез броя на еритроцитите, освободени от кръвни съсиреци. Освен това те използват тромбластографския метод (виж Тромбоеластография) и определят активността на тромбина (вж.). Съдържанието на плазминогенни активатори, плазмин и антиплазмин се определя от размера на лизисните зони (продукт на два перпендикулярни диаметъра), формирани върху фибринови или фибрин-агарови плаки след прилагане на плазмени еуглобулинови разтвори върху тях. Съдържанието на анти-активатори се определя чрез едновременно прилагане на стрептокиназа или урокиназа към плаките. Естеразната активност на плазмин и активатори се определя чрез хидролиза на хромогенни субстрати или някои аргининови и лизинови естери. Фибринолитичната активност на тъканите се открива чрез хистохимичен метод според размера на лизисните зони на фибриновите плаки след нанасяне на тънки участъци от орган или тъкан върху тях.
Нарушаването на фибринолизата и функцията на фибринолитичната система води до развитие на патологични състояния. Инхибирането на фибринолизата допринася за тромбоза (виж тромбоза), развитието на атеросклероза (виж), миокарден инфаркт (виж), гломерулонефрит (вж.). Намаляването на фибринолитичната активност на кръвта се дължи на намаляване на съдържанието на плазминогенните активатори в кръвта поради нарушение на техния синтез, механизма на освобождаване и изчерпване на клетъчните запаси или увеличаване на броя на антиплазмините и антиактиваторите. В експеримент върху животни е установена тясна връзка между съдържанието на фактори на кръвосъсирването (вж. Система за кръвосъсирване), намаляване на фибринолизата и развитие на атеросклероза. С намалена фибринолиза фибринът в кръвта се запазва, претърпява липидна инфилтрация и причинява развитие на атеросклеротични промени. При пациенти с атеросклероза фибринът и фибриногенът се откриват в липидни петна, атеросклеротични плаки. При гломерулонефрит се откриват фибринови отлагания в бъбречните гломерули, което е свързано с рязко намаляване на фибринолитичната активност на бъбречната тъкан и кръвта.
При инхибиране на фибринолизата се инжектира интравенозно фибринолизин (виж) и плазминогенни активатори - стрептокиназа, урокиназа и др. (Виж фибринолитичните лекарства), които повишават фибринолитичната активност на кръвта, причинявайки лизис на тромба и тяхната реканализация (виж тромбоза). Този метод на консервативно лечение на тромбоза е теоретично обоснован като метод за симулиране на защитната реакция на антикоагулантната система на организма срещу тромбоза. При лечението на тромбоза и за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци, фибринолизата се увеличава чрез фармакологични неензимни съединения, приложени орално; някои от тях имат фибринолитичен ефект, инхибирайки активността на антиплазмините, други индиректно причиняват освобождаването на плазминогенни активатори от съдовия ендотелиум. Анаболните стероиди (вж.) С тяхната продължителна употреба и антидиабетни средства допринасят за увеличаване на синтеза на активатори на фибринолиза (вж. Хипогликемични средства).
Прекомерното активиране на фибринолиза води до развитие на хеморагична диатеза (вж.). Освобождаването на плазминогенни активатори в кръвта, образуването на големи количества плазмин допринасят за протеолитичното разцепване на фибриногена и на факторите на кръвосъсирването, което води до нарушена хемостаза.
Редица изследователи правят разлика между първична и вторична повишена фибринолиза. Първичният повишен фибринолиза се причинява от масивно проникване на плазминогенни активатори от тъкани в кръвта, което води до образуване на плазмин, разцепване на V и VII на кръвосъсирващи фактори, хидролиза на фибриноген, нарушения на тромбоцитите, което води до фибринолитично кървене..) - Първоначално повишено фибринолиза може да се наблюдава при големи увреждания, клетъчна дезинтеграция под въздействието на токсини, хирургични интервенции с екстракорпорални циркулация m при болка, остра левкемия, както и при хронична миелоидна левкемия. Първичната локална повишена фибринолиза може да бъде причина за кръвоизливи по време на хирургични интервенции, особено при простатектомия, тиреоидектомия, увреждане на органи с високо съдържание на плазминогенни активатори, маточно кървене (поради рязко увеличената ендометриална фибринолитична активност). Първичният локален повишен фибринолиза може да поддържа и засилва кървенето в случай на пептична язва, увреждане на устната лигавица, екстракция на зъбите, може да причини кървене в носа и фибринолитична пурпура.
Вторично повишена фибринолиза се развива в отговор на дисеминирана интраваскуларна коагулация (вижте Хеморагична диатеза, Тромбохеморагичен синдром, том 29, добавяне на материали). Това увеличава кървенето, произтичащо от употребата на фактори на кръвосъсирването. Диференциацията на първичната и вторичната повишена фибринолиза е от практическо значение. Първичната увеличена фибринолиза се характеризира с намаляване на съдържанието на фибриноген, плазминоген, плазмин инхибитори и нормално съдържание на тромбоцити и протромбин, следователно, показва използването на инхибитори на фибринолизата, което е противопоказано при вторична фибринолиза.
В случай на кървене, причинено от засилено фибринолиза, се предписват синтетични инхибитори на фибринолизата - е-аминокаиронон до-това (виж Аминокапронова киселина), пара-аминометилбензоена киселина (амбен), трасилол (вж.) И др. чрез определяне на активността на тромбин тромбоеластографски и други методи, които характеризират функционалното състояние на кръвосъсирването и антикоагулационните системи.
Библиография: Андреенко Г.В. Фибо-риноза. (Биохимия, физиология, патология), М., 1979; Биохимия на животни и хора, изд. М. Курски, вх. 6, s. 84, 94, Киев, 1982; Б. А. Кудряшов Биологични проблеми на регулацията на кръвното течно състояние и неговата коагулация, М., 1975; Методи за изследване на фибринолитичната система на кръвта, под ред G. V. Andreenko, М., 1981; Фибринолиза, съвременни фундаментални и клинични концепции, изд. P. J. Gaffney и S. Balkuv-Ulyutina, trans. С английски, М., 1982; H основите на Е. I. и L ak и Н. К М. Антикоагуланти и фибринолитични средства, М., 1977.
фибринолиза
Фибринолизата е процес на разрушаване на кръвен съсирек, свързан с ензимно разцепване на фибрин в отделни полипептидни вериги или фрагменти, дължащо се на "плазминната" система.
Фактори за активиране на плазминоген:
1. тъканен фактор в състава на съдовата стена;
2. активатор на кръвта;
4. урокиназа (15%) в бъбреците, стрептокиназа;
5. алкална и кисела фосфокиназа;
6. лизозомни ензими на увредени тъкани (лизокинази);
7. Калекреин-кининовата система заедно с фактори XII, XIV, XV.
Фибринът унищожава ензима плазмин или фибринолизин, който преминава в активната форма на плазминоген или профибринолизин, съдържащ се в кръвта (210 mg / l).
В допълнение към фибринолизата може да настъпи автоложен фибрин (поради червени кръвни клетки и левкоцитни ензими) - асептична автолиза, или - разтваряне на фибрин чрез стафило- и стрептококоменни ферментатори - септична автолиза.
Ако няма условия за фибринолиза, тогава или настъпва организирането (заместване с съединителна тъкан) или реканализацията (образуване на канал вътре в тромба). В някои случаи тромбът може да се откъсне от мястото на образуването му и да причини запушване на съдовата кухина (емболия), което може да бъде фатално.
фибринолиза
Фибринолизата (от фибрин и гръцки. Lýsis - разлагане, разтваряне) е процес на разтваряне на кръвни съсиреци и кръвни съсиреци, неразделна част от системата на хемостаза, винаги съпътстваща процеса на кръвосъсирване и култивирана от факторите, включени в този процес. Той е важна защитна реакция на организма и предотвратява запушването на кръвоносните съдове от фибриновите съсиреци. Фибринолизата също така насърчава васкуларната реканализация след спиране на кървенето.
Тя включва разделяне на фибрина под влияние на плазмин, който присъства в кръвната плазма като неактивен прекурсор - плазминоген. Последният се активира едновременно с началото на процеса на кръвосъсирване.
Съдържанието
Път за вътрешна и външна активация
Фибринолизата, подобно на процеса на кръвосъсирване, протича чрез външен или вътрешен механизъм. Пътят на външната активация се осъществява с присъщото участие на тъканни активатори, синтезирани предимно в съдовия ендотелиум. Тези активатори включват тъканен плазминогенен активатор (TAP) и урокиназа.
Вътрешният механизъм на активиране се осъществява благодарение на плазмените активатори и активатори на кръвни клетки, левкоцити, тромбоцити и червени кръвни клетки. Вътрешният механизъм на активиране е разделен на Hageman-зависим и Hageman-независим. Хагман-зависимата фибринолиза се среща под влиянието на коагулационен фактор XIIa, каликреин, който причинява превръщането на плазминогена в плазмин. Хагман-независимата фибринолиза се среща най-бързо. Неговата основна цел е да пречисти съдовото легло от нестабилизиран фибрин, който се образува при интраваскуларна коагулация.
Инхибиране на фибринолизата
Фибринолитичната активност на кръвта се определя до голяма степен от съотношението на инхибиторите и активаторите на процеса на фибринолизата.
Има също така инхибитори на фибринолизата в кръвната плазма, които я подтискат. Един от най-важните такива инхибитори са α2-антиплазмин, който причинява свързването на плазмин, трипсин, каликреин, урокиназа, тъканен плазминогенен активатор. По този начин се предотвратява процеса на фибринолиза в ранните и късни етапи. А1 протеазният инхибитор е също силен инхибитор на плазмин. Фибринолизата също се инхибира от алфа2-макроглобулин, С1-протеазен инхибитор и редица инхибитори на плазминогенния активатор, продуцирани в ендотелиума, както и фибробласти, макрофаги и моноцити.
Регулиране на фибринолизата
Поддържа се баланс между процесите на кръвосъсирването и фибринолизата в организма.
Повишената фибринолиза се дължи на повишения тонус на симпатиковата нервна система и на адреналина и норадреналина, постъпващи в кръвта. Това води до активиране на фактора Хагеман, който задейства външния и вътрешния механизъм на производството на протромбиназа, и също така стимулира зависима от Hageman фибринолиза. Тъканният активатор на плазминоген и урокиназа се освобождават от ендотелиума, стимулирайки процеса на фибринолиза.
С увеличаване на тонуса на парасимпатиковата нервна система се наблюдава и ускоряване на кръвосъсирването и стимулиране на фибринолизата.
Основният регулатор на кръвосъсирването и фибринолизата е съдовата стена.
литература
Човешката физиология. Ед. Покровски В. М., Коротко Г. Ф. М.: Медицина, 1997; Т1 - 448 стр., Т2 - 368s
Вижте също
Човешката физиология. Учебник / Под ред. В.М. Смирнова. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.: Ил. (Учебник. Лит. За студенти от медицински. Университети). ISBN 5-225-04175-2 (стр. 231)
фибринолиза
Интраваскуларното превръщане на фибриноген в фибрин обикновено е много ограничено и може да бъде значително подобрено от шок. Фибринолизата е основният механизъм, осигуряващ в тези условия поддържането на течното състояние на кръвта и съдовата пропускливост, на първо място - на микросулатурата.
Фибринолитичната система включва плазмин и неговият прекурсорен плазминоген, плазминогенни активатори и плазмин инхибитори и активатори (фиг. 12.3). Фибринолитичната активност на кръвта се увеличава в различни физиологични състояния на тялото (физическо натоварване, психоемоционален стрес и др.), Което се обяснява с влизането на тъканни плазминогенни активатори (TAP) в кръвта. Понастоящем може да се счита, че основният източник на плазминогенен активатор, открит в кръвта, са клетките на съдовата стена, главно ендотелиума.
Независимо от факта, че in vitro експериментите са показали изолиране на TAP от ендотелиума, остава открит въпрос дали тази секреция е физиологично явление или просто е последица от "изтичане". При физиологични условия, селекцията на TAP от ендотелия изглежда много малка. С оклузията на съда, стресът, този процес се засилва. В регулирането му играят ролята на биологично активни вещества: катехоламини, вазопресин, хистамин; кинините повишават, а IL-1, TNF и други намаляват производството на TAP.
В допълнение към TAP, ендотелът също произвежда своя инхибитор PAI-1 (инхибитор на плазминогенен активатор-1). PAI-1 се намира в клетки в по-голям брой от TAP. В кръвта
Фиг. 12.3. Фибринолитична система:
TAP - тъканен плазминогенен активатор; PAI-I е TAP инхибитор; PAI-II е инхибитор на урокиназа; и Гір С - активиран протеин С; VMK - кининоген с висока молекулна маса; PDF - продукти на разграждане на фибрин (фибриноген); _ _ -
и субклетъчният матрикс PAI-1 се свързва с адхезивния гликопротеин, витронектин. В този комплекс биологичният полуживот на PAI-1 се увеличава с 2-4 пъти. Поради това е възможна концентрацията на PAI-1 в определена област и локално потискане на фибринолизата. Някои цитокини (IL-1, TNF) и ендотелиум инхибират фибринолитичната активност главно поради увеличената синтеза и секрецията на PAI-1. При септичен шок се увеличава съдържанието на PAI-1 в кръвта. Нарушаването на участието на ендотелия в регулацията на фибринолизата е важна връзка в патогенезата на шока. Откриването на големи количества TAP в кръвта все още не е доказателство за появата на фибринолиза. Тъканният плазминогенен активатор, подобно на самия плазминоген, има силен афинитет към фибрина. Когато се освобождава в кръвта, плазминът не се генерира в отсъствието на фибрин. Плазминогенът и TAP могат да съществуват едновременно в кръвта, но не взаимодействат. Активирането на плазминоген се извършва на повърхността на фибрина.
Активността на TAP, присъстваща в човешката плазма, бързо изчезва както in vivo, така и in vitro. Биологичният полуживот на TAP, освободен след прилагане на никотинова киселина на здрави хора, е 13 минути in vivo и 78 минути in vitro. При елиминирането на TAP от кръвта основната роля играе черният дроб, а функционалната му недостатъчност е значително забавяне на елиминирането. Инактивирането на TAP в кръвта се осъществява и под влиянието на физиологични инхибитори.
Образуването на плазмин от плазминогена под влияние на тъканни активатори се разглежда като външен механизъм на
вариации на плазминоген. Вътрешният механизъм е свързан с пряко или непряко действие на f. HNa и каликреин (виж фиг. 12.3) и показва тясната връзка между процесите на кръвосъсирването и фибринолизата.
Увеличаването на фибринолитичната активност на кръвта, установено in vitro, не означава непременно активиране на фибринолизата в организма. Първичната фибринолиза, която се развива, когато плазминогенният активатор влезе в кръвния поток, се характеризира с хиперплазминемия, хипофибриногенемия, поява на продукти на разпадане на фибриноген, намаляване на плазминогена, плазмин инхибитори, намаляване на кръвта f. Y и f. YIII. Маркерите за активиране на фибринолизата са пептиди, които се откриват в ранния етап на действие на плазмин върху фибриноген. Когато вторичната фибринолиза се развива на фона на хипокоагулацията, съдържанието на плазминоген, плазминът се намалява в кръвта, хипофибриногенемията е изразена, открива се голямо количество продукти на разграждане на фибрин (FDP).
Наблюдава се промяна във фибринолитичната активност при всички видове шок и има фазов характер: кратък период на нарастване на фибринолитичната активност и последващото му намаляване. В някои случаи, обикновено при тежък шок, вторичната фибринолиза се развива на фона на ICE.
Най-силно изразена първична фибринолиза се случва при шок от електрическо нараняване, което се използва за терапевтични цели в психиатрична клиника и се развива главно по време на преминаване на ток през мозъка. В същото време времето на лизиране на плазмените евглобулини рязко намалява, което показва активирането на фибринолизата. В същото време шокът, който възниква, когато токът минава през гърдите, не се съпровожда от активиране на фибринолизата. Показано е, че тези разлики не се обясняват с различното съдържание на плазминогенен активатор в мозъка и сърцето, а чрез активирането на фибринолизата, ако електрическият шок е придружен от мускулни крампи. Възможно е в този случай да има компресия на вените от свиващите се мускули и освобождаването на плазминогенен активатор от ендотелиума (Tyminski W. et al., 1970).
Експериментални изследвания показват, че при електрошок, плазминогенните активатори се освобождават не само от съдовия ендотелиум, но и от сърцето, кортикалния слой на бъбреците и в по-малка степен от белите дробове, черния дроб (GV Andreenko, L. V. Podorolskaya, 1987). В механизма на селекция на плазминогенен активатор с електрошок, основното значение е невро-хуморалната стимулация. При травматичен шок често се наблюдава и първична фибринолиза. Така че, още в ранните стадии след нараняване (1-3 часа), жертвите показват увеличение на фибринолитичната активност (Pleshakov V.).
Биологичният полуживот на плазмин е около 0.1 s, той е много бързо инактивиран от a2-анти-плазмин, който образува стабилен комплекс с ензима. Именно това, очевидно, може да се обясни с това, че в някои случаи първичната фибринолиза в началния период на травматичен шок не се открива и освен това се наблюдава инхибиране на фибринолизата. Така, в случай на увреждане на органите на коремната кухина (II - III стадий на шока) на фона на хиперкоагулацията, наличието на разтворими фибрин-мономерни комплекси в кръвта, фибринолитичната активност е намалена (Trushkina T. et al., 1987). Може би това се дължи на рязкото увеличаване на производството на плазмин инхибитори, като реакция на първоначалната краткосрочна хиперплазминемия. Общата антиплазминова активност се увеличава главно поради а2-анти-плазмин, както и инхибитор на плазминогенен активатор и гликопротеин, богат на хистидин. Такава реакция е описана подробно от I. A. Paramo et al. (1985) при пациенти в следоперативния период.
След първоначалното активиране на фибринолиза при травми, усложнени от шок, се развива етап на намаляване на фибринолитичната активност и / или вторична фибринолиза. С бързото развитие на шок DIC синдром и вторична фибринолиза се развиват много бързо (Deryabin I. I. et al., 1984).
В механизма на инхибиране на фибринолизата с шок е от първостепенно значение да се увеличи общата антиплазминова активност (главно а2-анти-плазмин), както и гликопротеин, богат на хистидин, който пречи на свързването на плазминогена с фибрин. На фона на намаляване на фибринолитичната активност в системното кръвообращение, локалната фибринолиза в зоната на увреждане изглежда повишена. Това се доказва от количеството на PDF в кръвта след нараняване.
Данните за фибринолитичната активност на кръвта при хеморагичен шок са много противоречиви, което се обяснява с разлики в обема на кръвозагуба, свързаните с тях усложнения и др. (Shuteu Y. et al., 1981; Bratus VD, 1991). Експерименталните данни също не дават пълна яснота на този въпрос. Така, I. B. Kalmykova (1979) наблюдава при кучета след загуба на кръв (40-45% ОЦК, кръвно налягане = 40 mmHg) увеличение на фибринолиза по време на хиперкоагулацията, а в хипокоагулационната фаза фибринолизата намалява. В подобни експерименти, в рамките на 3 часа след загубата на кръв, R. Garsia-Barreno и др. (1978) установяват, че времето на лизиране на плазмените евглобулини и концентрацията на фибриноген не се променя и след 6 часа се наблюдава потискане на фибринолизата.
Важното е, че промените в фибринолизата при хеморагичен шок са вторични, т.е. те възникват на фона на циркулаторна хипоксия, метаболитна ацидоза и др. При други видове шок активирането на фибринолизата може да настъпи независимо от хемодинамични нарушения (например, при електрически шок).
При септичен шок фибринолитичната активност се променя много бързо и подобно на други видове шок има фазов характер: повишена фибринолиза, депресия, вторична фибринолиза (не всички случаи се развиват). R. Garcia-Bar-Reno и др. (1978) проследиха промените в фибринолитичната активност на кръвта при кучета с ендотоксинов шок, започвайки от 30 минути и до 6 часа след изолирането на липополизахарид от Escherichia coli. Фибринолитичната активност при опитни животни рязко се повишава, концентрацията на фибриногена намалява и след 1 час се открива PDF при 100% от животните. Следователно, коагулопатични промени, включително фибринолиза, се развиват независимо от хемодинамични нарушения, хипоксия и др.
В механизма на активиране на фибринолизата със септичен шок основното значение се придава на вътрешния път на плазминогенно активиране с участието на f. XII и каликреин (виж фиг. 12.3). Първичната хиперфибринолиза в ендотоксиновия шок се развива благодарение на взаимодействието на ендотоксин със серумната комплементна система чрез активиране на системата на собственото действие. СЗ компонентът и последният компонент на комплемента (С5 - С9) активират фибринолизата и хемокоагулацията.
Като се има предвид, че при септичен шок настъпва бързо и тежко увреждане на ендотелиума, е безопасно да се предположи участието на външен механизъм за активиране на плазминоген. Накрая, при пациенти със септичен шок се установява намаляване на инхибитора на Cl-естераза, който е инхибитор на фибринолизата - инактивира f. HPA и каликреин (Colucci M. et al.,
1985). Въпреки това, под влиянието на ендотоксин увеличава образуването на бързодействащ инхибитор на плазминогенния активатор (Blauhut B. et al., 1985). Значението на този регулаторен механизъм остава да бъде проучено.
Докато при травматичен, септичен, хеморагичен шок и електрошок, повечето изследователи разграничават началния период на активиране на фибринолизата, след това в ранната фаза на кардиогенен шок, фибринолитичната активност се намалява, а в по-късната фаза (Lyusov V. A. et al., 1976; Gritsuk V.I. др., 1987). Това вероятно се дължи на факта, че остър инфаркт на миокарда, усложнен от кардиогенен шок, се развива на фона на значителни промени в системата на хемостаза - хиперкоагулация, стрес на фибринолитичната система и др. Това води до изчерпване на плазминогенния съдов активатор, вероятно с кардиогенен шок и първичната хиперфибринолиза не се развива, въпреки изразената хиперадреналинемия. В по-късната фаза на шока се регистрира хипофибриногенеза, тромбоцитопения, намаление на f. И, Y, YII, позитивни паракоагулационни тестове, т.е. признаци на интраваскуларна кръвосъсирване, и на фона на този вторичен хиперфибринолиза се развива.
Промяната на фибринолитичната активност по време на шока не само показва влошаване на функционалното състояние на хемостазната система, но и има патогенетично значение. Повишената фибринолиза в началния стадий на шока без съмнение е с положителна стойност, тъй като разтварянето на фибрина спомага за запазване на стабилността на суспензията на кръвта и микроциркулацията. От друга страна, повишената фибринолиза на фона на прокоагулантния дефицит нарушава коагулационния механизъм на хемостазата. Продуктите на разграждане на фибриноген и фибрин (PDF) притежават антитромбин, анти-полимеразна активност, инхибират адхезията и тромбоцитната агрегация, което намалява ефективността на тромбоцитно-съдовата хемостаза. По този начин, патогенетичната значимост на повишената фибринолиза при шок (особено вторична фибринолиза) е, че това увеличава вероятността от кръвоизливи.
фибринолиза
Фибринолизата е неразделна част от хемостатичната система, тя винаги съпровожда процеса на кръвосъсирване и се активира от фактори, включени в този процес. Като важна защитна реакция, фибринолизата предотвратява запушването на кръвоносните съдове от фибриновите съсиреци. Освен това, фибринолизата води до реканализация на кръвоносните съдове след спиране на кървенето.
Ензимът, унищожаващ фибрина, е плазмин (наричан понякога "фибринолизин"), който е в неактивно състояние в циркулацията под формата на плазминогенен проензим.
Фибринолизата, както и процесът на кръвосъсирване, могат да протичат чрез външен и вътрешен механизъм (път). Външният механизъм на активиране на фибринолизата се извършва с участието на тъканни активатори, които се синтезират главно в съдовия ендотелиум. Те включват тъканен плазминогенен активатор (TAP) и урокиназа. Последният също се формира в юкстагломерулния комплекс (апарат) на бъбрека. Вътрешният механизъм на активиране на фибринолизата се извършва от плазмени активатори, както и от активатори на кръвните клетки - левкоцити, тромбоцити и червени кръвни клетки и се разделя на Hageman-зависима и Hageman-независима. Хагема-зависимата фибринолиза се проявява под влиянието на фактори XIIa, каликреин и IUD, които превръщат плазминогена в плазмин. Hageman-независима фибринолиза се извършва най-бързо и е спешна. Неговата основна цел е да пречисти съдовия слой от нестабилизиран фибрин, образуван в процеса на вътресъдова коагулация на кръвта.
Образуваният в резултат на активирането плазмин причинява разцепване на фибрина. В същото време се появяват ранните (ко-молекулярни) и късните (нискомолекулни) PDF файлове.
В плазмата има инхибитори на фибринолизата. Най-важните от тях са а2-антиплазмин, свързващ плазмин, трипсин, каликреин, урокиназа, ТАР и следователно интерферират с процеса на фибринолиза както в ранните, така и в късните стадии. Силен плазмин инхибитор е ai-протеазен инхибитор. В допълнение, фибринолизата се инхибира от да-макроглобулин, Ci-протеазен инхибитор, както и редица инхибитори на плазминогенния активатор, синтезирани от ендотелиума, макрофаги, моноцити и фибробласти.
Фибринолитичната активност на кръвта се определя до голяма степен от съотношението на активатори и инхибитори на фибринолизата.
С ускоряване на кръвосъсирването и едновременно инхибиране на фибринолизата се създават благоприятни условия за развитие на тромбоза, емболия и ДВС.
Наред с ензимната фибринолиза, според проф. Б. А. Кудряшов, съществува така наречената не-ензимна фибринолиза, която се причинява от комплексни съединения на естествения антикоагулант хепарин с ензими и хормони. Неензимната фибринолиза води до разцепване на нестабилизиран фибрин, като изчиства съдовия слой от фибринови мономери и фибрини.
Регулиране на кръвосъсирването и фибринолизата
Съсирването на кръвта при контакт с увредени тъкани отнема 5-10 минути. Основното време в този процес се изразходва за образуването на протромбиназа, докато преходът на протромбин към тромбин и фибриноген към фибрин се извършва доста бързо. В естествени условия времето на съсирване на кръвта може да намалее (да се развие хиперкоагулация) или да се удължи (настъпва хипокоагулация).
Значителен принос в изследването на регулацията на кръвосъсирването и фибринолизата правят руски учени Е.С.Иваницки-Василенко, А.А. Маркосян, Б.А. Кудряшов, С.А.Георгиева и др.
Установено е, че по време на остра загуба на кръв, хипоксия, интензивна мускулна работа, дразнене на болката, стрес, коагулацията на кръвта се ускорява значително, което може да доведе до появата на фибринови мономери и дори фибрини в съдовото легло. Въпреки това, поради едновременното активиране на фибринолизата, която е защитна по природа, появяващите се фибринови съсиреци се разтварят бързо и не причиняват вреда на здраво тяло.
Ускоряването на кръвосъсирването и повишената фибринолиза при всички тези състояния се дължат на повишения тонус на симпатиковата нервна система и на адреналина и норадреналина, влизащи в кръвния поток. В същото време се активира фактор Хагеман, който води до изстрелване на външния и вътрешния механизъм на образуване на протромбиназа, както и до стимулиране на Hageman-зависима фибринолиза. В допълнение, под въздействието на адреналин, образуването на апопротеин III, неразделна част от тромбопластина, се усилва и клетъчните мембрани се отделят от ендотела, които притежават тромбопластинови свойства, което допринася за рязко ускоряване на кръвосъсирването. TAP и урокиназа също се секретират от ендотелиума, което води до стимулиране на фибринолиза.
В случай на повишаване на тонуса на парасимпатиковата нервна система (дразнене на блуждаещия нерв, приложение на АН, пилокарпин), се наблюдава и ускоряване на кръвосъсирването и стимулиране на фибринолизата. При тези условия тромбопластиновите и плазминогенните активатори се освобождават от ендотелиума на сърцето и кръвоносните съдове. Следователно, главният еферентен регулатор на кръвосъсирването и фибринолизата е съдовата стена. Припомнете си също, че Pgb се синтезира в съдовия ендотелиум, което предотвратява адхезията и тромбоцитната агрегация в кръвния поток. В същото време, развиващата се хиперкоагулация може да бъде заместена от хипокоагулация, която при естествени условия е вторична и се дължи на консумацията на тромбоцити и плазмените коагулационни фактори, образуването на вторични антикоагуланти, както и на рефлексното освобождаване в кръвния поток в отговор на появата на Na-фактор, хепарин. и антитромбин III (виж диаграма 6.4).
При много заболявания, включващи разрушаване на червени кръвни клетки, левкоцити, тромбоцити и тъкани или хиперпродукция на апопротеин III от стимулирани ендотелни клетки, моноцити и макрофаги (тази реакция се медиира от действието на антигени и интерлевкини), се развива DIC синдром, който значително влошава хода на патологичния процес и дори води до интерлевкини. пациента. В момента DIC се среща в повече от 100 различни заболявания. Особено често това се случва при несъвместимо кръвопреливане, обширни наранявания, измръзвания, изгаряния, дълги хирургически интервенции на белите дробове, черния дроб, сърцето, простатната жлеза, всички видове шок, както и в акушерската практика, когато амниотичната течност е наситена с тромбопластин от произход на плацентата., Това причинява хиперкоагулация, която се дължи на интензивна консумация на тромбоцити, фибриноген, фактори V, VIII, XIII и т.н., в резултат на интензивна интраваскуларна коагулация на кръвта, заменена от вторична хипокоагулация до пълна неспособност на кръвта да образува фибринови съсиреци, което води до трудно лечение на кървене.,
Познаването на основите на физиологията на хемостазата позволява на лекаря да избере най-добрите варианти за справяне със заболявания, включващи тромбоза, емболия, DIC и повишено кървене.
Наръчник за еколог
Здравето на вашата планета е във вашите ръце!
фибринолиза
Предложени са няколко теории, които обясняват механизма на патологичната фибринолиза.
5. Физиология на фибринолизата
Редица автори се придържат към така наречената теория на тромбоплаката, която при определени условия предполага освобождаване на излишък от активен тъканен тромбопластин, водещо до интраваскуларно образуване на фибрин и отлагането му по стените на кръвоносните съдове, което от своя страна предизвиква активиране на системата на фибринолиза.
Активирането му може да се случи по друг начин, а pmeino под действието на директни и индиректни активатори на влакнесто-литичната система, влизащи в кръвния поток, разположени в тъканите, главно в матката, белите дробове, панкреаса.
Повечето изследователи виждат комбинацията от двата механизма като основа за развитието на остра фибринолиза.
Природата на клиничните прояви разграничава остра и хронична фибринолиза. Първият се случва при остър кислороден глад, шок, изгаряне, тежки усложнения при преливане на кръв, преждевременно отделяне на плацентата, брой на хирургичните интервенции. При всички тези състояния, фибринолизата се развива в резултат на бързото навлизане на големи количества активен фибринолизин в кръвния поток, което може да бъде придружено от масивно паренхимно кървене или понякога може да се комбинира с обща хеморагична диатеза.
При хронична фибринолиза има постоянно, но умерено активиране на непрофесионално активен протеин.
Среща се и така наречената латентна фибринолиза, проявяваща се в промени в коагулацията, но без видимо клинично кървене.
Има случаи, когато кръвта в операционната рана не се съсирва, докато периферната кръв се съсирва нормално.
Това е “локална фибринолиза”, състояние, при което хеморагичният синдром все още не е генерализиран. Локалната фибринолиза предполага, че отговорът на организма в началото може да се появи на нивото на засегнатия орган.
Плазиногенът има висок афинитет към фибрин, утаен от присъствието на специфични лизин-свързващи места (места) на фибрин. Ендотелните клетки синтезират и освобождават тъканния плазминогенен активатор (t-PA) в кръвоносната система.
Изследването на освобождаването на t-PA от клетките показва, че основният стимулатор на това е брадики-нин, който се разцепва от високомолекулен кининоген чрез каликреин.
По този начин, процесът на активиране на факторите на контактната фаза е основният физиологичен задействащ механизъм на фибринолизата. Този процес се усилва значително чрез спиране на кръвния поток и образуването на фибрин. t-PA има висок афинитет към фибрин. На фибрина се образува комплекс от фибрино-тъканни активатори - плазминоген (фиг. 58) - най-специфичният и ефективен активен принцип на фибринолизата.
Фибрин, особено частично разграден фибрин, е кофактор на t-PA-индуцирано протеолитично активиране на плазминоген. В резултат на образованието, това
Плазминогенният комплекс преминава в активен плазмин, който разрушава пептидните връзки в фибрин / фибриноген.
58. Активиране на плазминоген чрез образуване на фибрин-тъкан активатор-плазминогенен комплекс на фибрин. Фибринът е кофактор на t-PA-индуцирано протеолитично активиране на плазминоген.
На повърхността на фибрина има място за свързване на лизин, което е необходимо за активиране на плазминоген от тъканния активатор.
Местата на действие на основните инхибитори на фибринолизата са представени на фиг. 59.
Фиг. 59. Показани са инхибитори на фибринолизата, областите на основния инхибиторен ефект.Почти всички инхибитори на фибринолизата са протеини от острата фаза.
TAFI - тромбин-активиран инхибитор на фибринолизата, t-PA - тъканен плазминогенен активатор, Cl-Ing - инхибитор на първия компонент на комплемента, AT - антитромбин III, PAI-1, PAI-2 - инхибитори на тъканния плазминогенен активатор (тип 1 и 2), PDF - продукти на разграждане на фибрин / фибриноген
ag-антиплазмин, αg-макроглозолин, агантитрипсин
При физиологични условия, αg-антиплазмин (αg-AP) бързо инактивира плазмин, образувайки неактивни комплекси.
ots-AP има висок афинитет към плазмин, взаимодейства с него, отстранява свободния плазмин от циркулационната система. В резултат на това полуживотът на свободния плазмин е само 0.1 секунди.
фибринолиза
Ако плазминът има време да се свърже с утаения фибрин, тогава взаимодействието на плазмин-αr-AP рязко намалява (приблизително 50 пъти). Дефицитът на А-А се проявява чрез кървене, тъй като натрупаният активен плазмин бързо разрушава фибрина и фибриногена.
а-АР е протеин с остра фаза, но при масирано активиране на фибринолизата, по-специално в DIC, може да се наблюдава изчерпване на α-AP. Придобит дефицит на α-AP е значително по-често от вродените.
αg-макроглобулин.
Този инхибитор е описан в раздела "Инхибитори на кръвосъсирването". Това е неспецифичен инхибитор. Когато се активира фибринолизата, плазминът, образуван от плазминоген (плазмена концентрация над 1,5 μmol), предимно свързва α g-анти-плазмин (плазмена концентрация от около 1 μmol).
След като αg-антиплазмин е напълно наситен, плазминът се неутрализира допълнително с αg-макроглобулин. В допълнение, α-макроглобулинът инактивира други ензими на системата
Имаме фибринолиза: урокиназа (u-PA), тъканен плазминогенен активатор (t-PA), плазмен калик-ин, компоненти на комплемента, бактериални и левкоцитни протеази, като еластаза и ка-тепсини.
Той представлява повече от 80% от анти-протеазната активност на кръвта. Серумният а1-антитрипсин се съдържа в концентрация 1,4-3,2 g / l, или около 52 mmol / l.
Това е основният инхибитор на сериновите протеази: трипсин, хи-мотрипсин. Освен това той участва в инактивирането на плазмин, каликреин, ренин, урокиназа. Поради малкия си размер, той може да проникне и функционира в тъканите (белите дробове, бронхите). α1-антитрипсин е остър-фазов протеин, неговото производство се увеличава с реакции, предизвикани от тумор некрозис фактор, интерлевкин-1, интерлевкин-6, както и с висока концентрация на естроген в серума през последния триместър на бременността, докато приемат естроген-съдържащи противозачатъчни лекарства.
Всички 3 описани инхибитора съвместно предотвратяват появата на плазмин в системата за свободно обращение, изключвайки неговия разграждащ ефект върху фибриногена, както и върху коагулационните фактори VIII, V и други плазмени протеини.
Активността на тези инхибитори е важно условие за поддържане на хемостатичния баланс.
Връзката на системата за кръвосъсирване и системата на фибринолиза:
При нормални условия, взаимодействието на кръвосъсирващата система и системата на фибринолиза е следното: микрокоагулацията непрекъснато се осъществява в съдовете, което се дължи на постоянното унищожаване на старите тромбоцити и освобождаването на тромбоцитни фактори от тях в кръвта.
В резултат се образува фибрин, който спира по време на образуването на фибрин S, който пресича стените на кръвоносните съдове с тънък филм, нормализира движението на кръвта и подобрява неговите реални свойства.
Системата на фибринолиза регулира дебелината на този филм, от който зависи пропускливостта на съдовата стена. Когато коагулационната система е активирана, системата на фибринолиза също се активира.
Системата на фибринолиза е антипод на системата за кръвосъсирване.
Фибринов съсирек (спряно кървене), образуван в резултат на кръвосъсирването, по-късно, след като рискът от кървене изчезне, се подлага на ретракция (компресия) и лизис (разтваряне) под влияние на ензимите на фибринолитичната система на кръвта.
В резултат на това настъпва съдова реканализация и се възстановява нормалното кръвообращение. В допълнение, фибринолитичната система контролира заздравяването на раните и поддържа кръвта в течно състояние. Фибринолизата и възстановяването на стената на съда започват веднага след образуването на фибринов тромб.
Фибринолитичната система има структура, подобна на системата за кръвосъсирване:
1.
компоненти на периферната кръв на системата на фибринолиза;
2. органи, които произвеждат и използват компоненти на системата на фибринолиза;
3. органи, които разрушават компонентите на системата на фибринолиза;
4. механизми на регулиране.
Фибринолизата може да бъде два вида: първична и вторична.
Повишена фибринолиза
Първичната фибринолиза се причинява от хиперпламинемия, когато голям брой активатори на плазминоген влизат в кръвта.
Вторична фибринолиза се развива в отговор на интраваскуларна коагулация, причинена от постъпването на тромбопластични вещества в кръвния поток.
Системата на фибринолиза обикновено има строго локален ефект, тъй като неговите компоненти се адсорбират на фибринови филаменти, под действието на фибринолиза, влакната се разтварят, в процеса на хидролиза се образуват плазмено разтворими вещества, продуктите от разграждане на фибрините (FPD) - те действат като вторични антикоагуланти и след това се елиминират от организма.
Концепцията за неензимна фибринолиза:
Процесът на неензимна фибринолиза е без плазмин.
Активно вещество - хепаринов комплекс В.
Този процес се контролира от следните вещества:
1. тромбогенни протеини: фибриноген, XIII плазмен фактор, тромбин;
2. makroergi (ADP увредени тромбоцити);
3. компоненти на фибринолитичната система: t
плазмин, плазминоген, активатори и инхибитори на фибринолиза;
4. хормони: адреналин инсулин, тироксин.
Хепаринови комплекси действат върху нестабилни фибринови нишки (фибрин S).
При този вид фибринолиза не се наблюдава хидролиза на фибриновите филаменти, но се наблюдава промяна в информацията на молекулата (фибрин S от фибриларната форма преминава в тъбуларната).
Концепцията за ензимна фибринолиза:
Фаза I: активиране на неактивни активатори.
В случай на тъканна травма, тъканните лизокинази се освобождават и плазмените лизокинази (XII плазмен фактор) се активират при контакт с увредени съдове, т.е. активатори се активират.
Фаза II: активиране на плазминоген.
Под действието на плазминогенни активатори, спирачната група се отделя и тя става активна.
Фаза III: плазмин разцепва фибриновите филаменти с FDP.
Ако вече са включени активни активатори (директни) - фибринолизата преминава в 2 фази.
Фибринолитичната кръвна система включва 4 компонента:
[1]. плазмин (фибринолизин),
[2]. неговият неактивен прекурсор е плазминоген,
[3]. активатори на фибринолиза
[4]. инхибитори на фибринолиза
[1] Плазмин.
Основният ензим на тази система е протеолитичният плазмин, циркулиращ в кръвната плазма под формата на про-ензим плазминоген.
Процесът на трансформация на плазминоген [2] в плазмин се регулира чрез система от активатори и инхибитори (анти-плазминоген).
Плазминогенът се активира по два начина - чрез външен
(тъканен плазминогенен активатор) и вътрешен (фактор XII-Hageman) механизъм.
По своята природа, plpasmin е глобулинова фракция протеин, произведен в черния дроб. Съдържа се в съдовата стена, гранулоцитите, ендофилите, белите дробове, матката, простатата и щитовидната жлеза.
В активното състояние плазминът се адсорбира върху нишките на фибрина и действа като протеолитичен ензим. Плазминът разделя фибриновия полимер на отделни фрагменти - PDF, които след това се абсорбират от макрофагите.
Повишените нива на FDP в кръвта са очевиден признак за активиране на фибринолитичните свойства на кръвта, в резултат на което количеството фибриноген намалява и може да се появи хипо- или афибринолитично кървене.
Въпреки че плазминът може също да разцепва фибриногена, обикновено този процес винаги е ограничен, защото:
1.
тъканният плазминогенен активатор активира плазминогена по-добре, ако се адсорбира върху фибринови филаменти;
2. когато плазминът влезе в кръвния поток, той бързо се свързва и се неутрализира с алфа2-антиплазмин (с дефицит на алфа 2-антиплазмин, се забелязва неконтролирана фибринолиза и кървене);
3.
ендотелните клетки секретират плазминогенен антиактиватор 1, който блокира неговото действие.
[3] Активатори на фибринолиза:
Плазиногенът се превръща в плазмин под въздействието на физиологични активатори - вещества, които активират фибринолизата.
Плазминогенните активатори по отношение на техните физиологични и патофизиологични стойности могат да бъдат с естествен (физиологичен) и бактериален произход.
Физиологични плазминогенни активатори:
Подобно на коагулационната система, има два начина за активиране на плазминогена - вътрешен и външен.
Вътрешният механизъм се задейства от същите фактори, които инициират кръвосъсирването, а именно фактор XIIa (активиран Hageman фактор).
Плазменият контакт с чужда повърхност чрез фактор XII, който активира кръвосъсирването, едновременно предизвиква активиране на фибринолизата.
В процеса на активиране на фактор XII, специален плазмен плазминогенен проактиватор, идентичен на прекаликреин (фактор Флетчър), се прехвърля в плазминогенен активатор, който активира плазминоген до плазмин. Директното активиране на плазминогена причинява каликреин.
Обаче, в нормалната човешка кръв няма свободен каликреин: той е в неактивно състояние или в комбинация с инхибитори, следователно, активирането на плазминогена чрез каликреин е възможно само в случай на значително увеличение на активността на кининовата система.
Така вътрешният път на фибринолизата осигурява активирането на плазминовата система не след коагулация на кръвта, а едновременно с това. Той работи в "затворен контур", тъй като първите части на каликреин и плазмин, които се образуват, претърпяват протеолиза на фактор XII, разцепващи се фрагменти, под влияние на които трансформацията на прекаликреин в каликреин се увеличава.
Активирането по протежение на външния път се осъществява най-напред за сметка на тъканния плазминогенен активатор, който се синтезира в ендотелни клетки, облицоващи съдовете.
Идентични или много подобни активатори се откриват в много тъкани и телесни течности.
Секрецията на тъканния плазминогенен активатор от ендотелните клетки е постоянно и се засилва под влияние на различни стимули: тромбин, редица хормони и лекарства (адреналин, вазопресин и негови аналози, никотинова киселина), стрес, шок, тъканна хипоксия и хирургична травма.
Плазминогенът и тъканният плазминогенен активатор имат ясно изразен афинитет към фибрин.
Когато се появи фибрин, плазминогенът и неговият активатор се свързват с него, за да образуват троен комплекс (фибрин-плазминогенен тъканен плазминогенен активатор), всички компоненти на който са разположени по такъв начин, че се получава ефективно активиране на плазминогена. В резултат, плазминът се образува директно върху повърхността на фибрина; последното е допълнително подложено на протеолитично разграждане.
Вторият естествен плазминогенен активатор е урокиназа, синтезирана от бъбречния епител, който, за разлика от тъканния активатор, няма афинитет към фибрин.
Активирането на плазминогена става при специфични рецептори на повърхността на ендотелните клетки и редица кръвни телца, които са пряко включени в образуването на кръвен съсирек. Нормално нивото на урокиназата в плазмата е няколко пъти по-високо от нивото на тъканния плазминогенен активатор; Има съобщения за важната роля на урокиназата при заздравяването на увредения ендотел.
Бактериални активатори на фибринолиза:
Активаторите на бактериалната фибринолиза включват стрептокиназа и стафилокиназа.
Тъй като човек често има очевидни или скрити стрептококови и стафилококови заболявания в живота си, има възможност стрептокиназа и стафилокиназа да навлязат в кръвния поток.
Стрептокиназата е мощен специфичен активатор на фибринолизата.
Той се произвежда от хемолитични стрептококови групи A, C.
Стрептокиназата е индиректен плазминогенен активатор.
Той действа върху плазминогенния проактиватор, превръща го в активатор, който активира плазминоген до плазмин.
Реакцията между стрептокиназа и плазминогенен проактиватор протича в два етапа:
в първия от проактиватора I се формира проактиватор II,
във втория проактиватор II се превръща в активатор, който активира плазминоген.
Стафилокиназата е също плазминогенен активатор с бактериален произход.
Той се произвежда от някои щамове стафилококи. Стафилокиназата е директен плазминогенен активатор. Активирането на плазминогена чрез действието на стафилокиназа настъпва бавно в сравнение с бързото, почти мигновено активиране на стрептокиназата.
[4] Инхибитори на фибринолизата:
В тялото има мощна система от инхибитори на фибринолизата.
Инхибиторите на фибринолиза, присъстващи в плазмата и серума, могат да бъдат разделени на анти-плазмин и инхибитори на активатор на плазминоген (действащи срещу стрептокиназа, урокиназа и тъканен плазминогенен активатор).
антиплазмина
Антиплазмините са най-добре проучените инхибитори на фибринолизата.
Повечето протеолитични инхибитори могат да неутрализират активността на плазмин.
Най-малко 6 вещества имат антиплазмени ефекти:
1. алфа1-антитрипсин (бавнодействащ антиплазмин), t
2. β2 макроглобулин (бързодействащ антиплазмин), t
3. антитромбин III, t
4. С1-инактиватор
5. интер-р-трипсинов инхибитор
6.
алфа2 антиплазмин.
Повечето плазмин инхибитори са в излишък и могат да образуват комплекси с плазмин (главно обратими).
Алфа-2-антиплазмин е serpin и е основният инхибитор на плазмин в кръвта.
Има 3 основни свойства: бързо инхибира плазмин; затруднява присъединяването на плазминоген към фибрин; омрежване с фибринови алфа вериги по време на образуването на фибрин. алфа 2 антиплазмин се произвежда от черния дроб.
Когато плазминът се образува прекомерно в кръвта, неговата неутрализация се осъществява в следната последователност: алфа 2-анти-плазмин, алфа 2-макроглобулин, алфа 1-антитрипсин, AT III и С1-инактиватор.
Въпреки наличието на различни инхибитори, които участват в инактивирането на плазмин in vivo, наследственият дефицит на алфа 2 антиплазмин се проявява чрез тежко кървене - очевидно доказателство за липса на контрол на активността на плазмин от други инхибитори.
Алфа 2-макроглобулин е инхибитор на плазмин (втора линия) и други протеази (каликреин и тъканен плазминогенен активатор); действа като инхибитор на почистващ агент (без свързване към специфично активно място).
Инхибитори на плазминогенния активатор:
Инхибиторът на плазминогенния активатор 1 (PAI-1) е главният инхибитор на тъканния плазминогенен активатор и урокиназа.
Той се произвежда от ендотелни клетки, гладкомускулни клетки, мегакариоцити и мезотелиални клетки; натрупани в тромбоцити в неактивна форма и е serpin.
Нивото на инхибитор на плазминогенен активатор 1 в кръвта се регулира много прецизно и се увеличава при много патологични състояния.
Продуцирането му (и последващо инхибиране на лизиса на съсирека) се стимулира от тромбин, трансформиращ растежен фактор бета, тромбоцитен растежен фактор, интерлевкин-1, TNF-алфа, инсулиноподобен растежен фактор, глюкокортикоид и ендотоксин. Активираният протеин С инхибира инхибитора на плазминогенния активатор, изолиран от ендотелните клетки и по този начин стимулира лизиса на съсирека.
Основната функция на инхибитора на плазминогенния активатор 1 е да ограничи фибринолитичната активност в мястото на хемостатичната запушалка чрез инхибиране на тъканния плазминогенен активатор.
Това става лесно поради по-голямото (в моловете) съдържание в съдовата стена в сравнение с тъканния плазминогенен активатор. Така, на мястото на нараняване, активираните тромбоцити отделят прекомерно количество инхибитор на плазминогенния активатор 1, предотвратявайки преждевременния фибринов лизис.
Инхибиторът на плазминогенния активатор 2 (PAI-2) е главният инхибитор на урокиназата.
С1 инхибиторът инактивира фибринолизата, свързана с контактната фаза.
Богатият на хистидин гликопротеин (HBG) е друг конкурентен инхибитор на плазминоген.
Високо плазмено ниво на инхибитор на плазминогенен активатор 1 и богат на хистидин гликопротеин причинява повишена склонност към тромбоза.
Сега има изкуствени инхибитори, които се използват за борба с кървенето: Е-аминокапронова киселина, контракал, трасилол.
Антикоагулантна система:
При физиологични условия процесът на кръвосъсирване е почти изцяло под постоянен контрол на антикоагулантната система, следователно фибринолитичната активност на кръвта е ниска.
Процесът на кръвосъсирването се регулира толкова точно, че само малка част от коагулационните фактори се трансформират в активна форма.
Поради това тромбът не се простира извън зоната на увреждане на съда.
Такова регулиране е изключително важно - коагулационният потенциал на един милилитър кръв е достатъчен за съсирване на всички фибриногени в тялото за 10-15 сек.
Течното състояние на кръвта се запазва благодарение на неговото движение (намаляване на концентрацията на реагентите), адсорбция на фактори на кръвосъсирването от ендотелиума и накрая благодарение на естествените антикоагуланти.
Антикоагулантите се разделят на първични и вторични.
Първичните антикоагуланти винаги присъстват в кръвта, а вторични антикоагуланти се образуват в резултат на коагулационни реакции.
Първичните антикоагуланти включват:
1. антитромбин III;
2. протеин С;
3. протеин S;
4. инхибитор на външния път на коагулация (TFPI);
5.
хепаринов кофактор II.
Точките на приложение на тези антикоагуланти са различни.
AT III свързва всички активирани коагулационни фактори, свързани със серин протеази, с изключение на фактор VII. При нормални условия AT III контролира процесите на тромбоза, но в случаи на рязко увеличаване на образуването на тромбин, неговата активност не е достатъчна. Неговата активност рязко се увеличава от хепарин и подобни на хепарин молекули на повърхността на ендотелиума.
Това свойство на хепарин е в основата на антикоагулантното му действие.
Протеин С се превръща в активна протеаза чрез тромбин след свързване на двете молекули с тромбомодулин, протеин на мембраната на ендотелни клетки.
Активираният протеин С разрушава фактор Va и фактор VIIIa чрез частична протеолиза, забавяйки две ключови реакции на съсирване. В допълнение, протеин С стимулира освобождаването на тъканен плазминогенен активатор от ендотелни клетки.
Протеин S е кофактор на протеин С.
Намаляването на нивото на антитромбин III, протеин С и протеин S или техните структурни аномалии водят до увеличаване на кръвосъсирването.
Вторични антикоагуланти са продуктите от разграждането на фибриногена и фибрина. Те инхибират крайния етап на коагулацията.
ФИБРИНОЛИЗ (фибрин-ф-гръцки
разтваряне, разрушаване на лизиса - процес на разтваряне на фибрин, извършван от ензимната фибринова литична система. F. представлява връзка на антикоагулантната система на тялото (вж. Коагулантна система на кръвта), осигуряваща запазването на кръвта в кръвния поток в течно състояние.
Когато F. fibrinolytic ензим ilasmin, или fibriiolysin (виж), разцепва пептидните връзки в молекулите на фибрин (виж) и фибриноген (вж.), В резултат на което фибринът се разпада в плазмено-разтворими фрагменти и фибриногенът губи способността си да коагулира.
Когато Е. първо се образува т.нар. продуктите на ранното разцепване на фибрина и фибриногена са високомолекулни фрагменти X и Y, а фрагмент X запазва способността за коагулиране на йод чрез влиянието на тромбина (виж). След това се образуват фрагменти с по-ниско молекулно тегло (маса) - т.нар.
продукти от късен разцепване - фрагменти b и E. Фибринови и фибриногенни продукти на разцепване притежават биол. активност: ранни продукти на разцепване - изразен антитромбинов ефект, късно, особено фрагмент D, антиолиомиразна активност, способност да инхибира тромбоцитната агрегация и адхезия (виж), усилва ефекта на бипините (виж).
Феноменът на фибринолиза е открит през 18 век, когато е описана способността на кръвта да остане в течно състояние след внезапна смърт. В земната кора времето е процес на F., изучаван на молекулярно ниво. Фибринолитичната система се състои от четири основни компонента: про-ензим на плазмин - плазминоген, активен ензим - плазмин, физиол.
плазминогенни активатори и инхибитори. Повечето от плазминогена се съдържа в кръвната плазма, от разфасовката се утаява заедно с еуглобулини или като част от
Третата фракция по време на утаяването на протеини по метода Kona (виж Имуноглобулини). В случая на активатори, разделянето на най-малко две пептидни връзки и образуването на активен плазмин се срещат в молекулата на плазминогена.
Плазминът има висока специфичност за разцепване на лизил-аргинин и лизил-лизинови връзки в протеинови субстрати, но неговите специфични субстрати са фибрин и фибриноген. Активирането на плазмин в плазмин се извършва в резултат на протеолитичния процес, причинен от действието на редица вещества.
Fiziol. плазминогенните активатори се откриват в плазмата и в кръвните клетки, в екскрети (сълзи, кърма, слюнка, семенна течност, урина), както и в повечето тъкани. Поради естеството на действието върху субстрата, те се характеризират като аргининови естерази (виж), разцепващи поне една аргинил-валинова връзка в плазминогенната молекула.
Известни са следните физиоли. плазминогенни активатори: плазмен, съдов, тъкан, бъбречен или урокинов, XII коагулационен фактор (виж Хеморагична диатеза), каликреин (виж Kinina). В допълнение, активирането се извършва от трипсин (виж), стрептокиназа, ста-филокиназа. Плазмаминогенните активатори, които се образуват в ендотелиума на кръвоносните съдове, са важни за укрепване на F.
Плазминът и F. се провеждат от проензима и неговите активатори се имобилизират (сорбират) върху фибринов съсирек. Активността на F. е ограничена от действието на множество инхибитори на плазмин и неговите активатори. Известни са поне 7 инхибитора, или антиплазмините, които частично или напълно инхибират активността на плазмин.
Кръвните съсиреци се отстраняват чрез системата на фибринолиза.
Основният физиологичен бързодействащ инхибитор е a2-антиплазмин, който се съдържа в кръвта на здрави хора в концентрация 50-70 mg / l.
Той инхибира почти мигновено фибринолитичната и естеразна активност на плазмина, образувайки стабилен комплекс с ензима. Високият афинитет към плазмин определя важната роля на този антиплазмин в регулирането на фибринолизата in vivo. Вторият важен плазмин инхибитор е а2-макроглобулин мол.
претегляне (претегляне) 720 LLC - 760 000. Биол. функцията е да се предотврати свързаният с него плазмин от само-усвояването и инактивиращото действие на други иротеинази. a2-антиплазмин и а2-макроглобулин се конкурират помежду си, когато действат върху плазмин. Способността за бавно инхибиране на активността на плазмин има антитромбин III.
В допълнение, о-анти-трипсин, инхибитор на интер-а2-трипсин, Cl-инактиватор и о-анти-химотрипсин имат активен ефект. В кръвта, плацентата, околоплодната течност има инхибитори на плазминогенни активатори: антиурокиназа, анти-активна
тори, антистрептокиназа, инхибитор на плазминогенното активиране.
Наличието на голям брой инхибитори на фибринолизата се разглежда като форма на защита на кръвните протеини от разделянето им с плазмин.
Тъй като F. е една от връзките в антикоагулантната система на кръвта, възбуждането на васкуларни хеморецептори от получения тромбин води до освобождаване на плазминогенни активатори в кръвта и бързо активиране на профила.
Обикновено, свободният плазмин липсва в кръвта или е свързан с антиплазмини. Е. активирането се проявява с емоционална възбуда, страх, тревожност, наранявания, хипоксия и хипероксия, отравяне с СО2, физическа неактивност, физическо натоварване и други влияния, водещи до повишаване на съдовата пропускливост. В същото време в кръвта се появяват високи концентрации на плазмин, което води до пълна хидролиза на фибрин, фибриноген и други фактори на кръвосъсирването, което води до нарушаване на кръвосъсирването.
Образуваните в кръвните продукти разцепване на фибрин и фибриноген причиняват нарушена хемостаза (вж.). Функцията F. е способността да се активира бързо.
За измерване на фибринолитичната активност на кръвта се използват методи за определяне активността на плазмин, активатори и инхибитори на плазминоген - антиплазмени и антиактиватори. Фибринолитичната активност на кръвта се определя от времето на лизиране на кръвни съсиреци, плазма или еуглобулини, изолирани от плазмата, чрез концентрация на фибриноген, лизиран по време на инкубация, или чрез броя на еритроцитите, освободени от кръвни съсиреци.
Освен това те използват тромбластографския метод (виж Тромбоеластография) и определят активността на тромбина (вж.). Съдържанието на плазминогенните активатори, плазмин и антиплазмин се определя от размера на лизисните зони (продукт на два перпендикулярни диаметъра), формирани върху фибринови или фибрин-агарни плочки след прилагане на р-рови плазмени евглобулини върху тях.
Съдържанието на анти-активатори се определя чрез едновременно прилагане на стрептокиназа или урокиназа към плаките. Естеразната активност на плазмин и активатори се установява чрез хидролиза на хромогенни субстрати или нек-ри естери на аргинин и лизин. Фибринолитичната активност на тъканите показва хистохимия. метод за размера на зоните на лизиране на фибриновите плаки след нанасяне върху тях на тънки участъци от орган или тъкан.
Нарушаването на Ф. и функциите на фибринолитичната система води до развитие на патол. състояния. Потискането F. стимулира образуването на тромби (виж
Тромбоза), развитие на атеросклероза (виж), миокарден инфаркт (виж), гломерулонефрит (вж.). Намаляването на фибринолитичната активност на кръвта се дължи на намаляване на съдържанието на плазминогенните активатори в кръвта поради нарушение на техния синтез, механизма на освобождаване и изчерпване на клетъчните запаси или увеличаване на броя на антиплазмините и антиактиваторите.
В експеримент върху животни е установена тясна връзка между съдържанието на фактори на кръвосъсирването (вж. Система за кръвосъсирване), намаляване на F. и развитие на атеросклероза.
С намаляването на F. фибрин в кръвта се запазва, претърпява липидна инфилтрация и причинява развитие на атеросклеротични промени. При пациенти с атеросклероза фибринът и фибриногенът се откриват в липидни петна, атеросклеротични плаки. При гломерулонефрит се откриват фибринови отлагания в бъбречните гломерули, което е свързано с рязко намаляване на фибринолитичната активност на бъбречната тъкан и кръвта.
Когато инхибира Ф. инжектира интравенозно лекарството фибринолизин (вж.) И плазминогенни активатори - стрептокиназа, урокиназа и др. (Вж. Фибринолитични лекарства), които повишават фибринолитичната активност на кръвта, причинявайки лизис на кръвни съсиреци и тяхната реканализация (вж.
Тромбоза). Този метод на консервативно лечение на тромбоза е теоретично обоснован като метод за симулиране на защитната реакция на антикоагулантната система на организма срещу тромбоза. При лечение на тромбози и за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци F. увеличаване на фармакол. неензимни съединения, приложени орално; някои от тях имат фибринолитичен ефект, инхибирайки активността на антиплазмините, други индиректно причиняват освобождаването на плазминогенни активатори от съдовия ендотелиум.
Анаболните стероиди (вж.) С тяхната дълготрайна употреба и антидиабетни средства допринасят за увеличаването на синтеза на активаторите F. (виж Хипоглицемизиращи агенти).
Прекомерното активиране на F. причинява развитие на хеморагична диатеза (вж.). Освобождаването на плазминогенни активатори в кръвта, образуването на големи количества плазмин допринасят за протеолитичното разцепване на фибриногена и на факторите на кръвосъсирването, което води до нарушена хемостаза.
Редица изследователи правят разлика между първично и вторично повишено F. Първично повишеното F. се причинява от масивно проникване на плазминогенни активатори в кръвта от тъканите, което води до образуването на плазмин, разцепването на V и VII на кръвосъсирващите фактори, хидролизата на фибриногена, нарушението на тромбоцитната хемостаза и в резултат на това - на не-трошливост на кръвта, водеща до фибринолитични кръвоизливи (вж.) - Основно повишени F.
може да се наблюдава при тежки наранявания, дезинтеграция на клетките под въздействието на токсини, операции с екстракорпорално кръвообращение, при агония, остра левкемия, а също и при хрон. миелоидна левкемия.
Първичната локална повишена Ф. може да бъде причина за кръвоизливи при хирургични интервенции, по-специално при простатектомия, ти-оидектомия, в случай на увреждане на органи с високо съдържание на плазминогенни активатори, маточно кървене (поради рязко увеличена ендометриална фибринолитична активност).
Основно местно повишено рН Може да се поддържа и засилва кървенето в случай на пептична язва, увреждане на устната лигавица, изваждане на зъбите, може да причини кървене в носа и фибринолитична пурпура.
Вторично повишен F. се развива в отговор на дисеминирана интраваскуларна коагулация на кръвта (вижте Хеморагична диатеза, Тромбохеморагичен синдром, том 29, допълнителни материали). Това увеличава кървенето, произтичащо от употребата на фактори на кръвосъсирването.
Диференцирането на първично и вторично повдигнато F. има практическа стойност. Първичното повишаване на F. се характеризира с намаляване на съдържанието на фибриноген, плазминоген, плазмин инхибитори и нормален брой на тромбоцитите и протромбин, следователно, показва използването на инхибитори на фибринолизата, което е противопоказано при вторични F.
При кръвоизливи, причинени от повдигнати F., се назначават синтетични инхибитори на фибринолизата - е-аминокаирон към - (виж.
Аминокапронова киселина), пара-аминометилбензоена киселина (амбен), трасилол (виж) и др. Наблюдава се лечението с фибринолитични лекарства и инхибитори на фибринолизата чрез определяне на активността на тромбина чрез тромбоеластографски и други методи, които характеризират функционалното състояние на коагулантните и антикоагулантните кръвни системи.
Библиография: Андреенко Г.В. Фибо-риноза. (Биохимия, физиология, патология), М., 1979; Биохимия на животните
и човек, изд. Курски
инча 6, s. 84, 94, Киев, 1982; Б. А. Кудряшов Биологични проблеми на регулацията на кръвното течно състояние и неговата коагулация, М., 1975; Методи за изследване на фибринолитичната система на кръвта, под ред G. V. Andreenko, М., 1981; Фибринолиза, съвременни фундаментални и клинични концепции, изд.
P. J. Gaffney и S. Balkuv-Ulyutina, trans. С английски, М., 1982; H основите на Е. I. и L ak и Н. К М. Антикоагуланти и фибринолитични средства, М., 1977.