Почти всички пациенти, страдащи от сърдечни заболявания, трябва да приемат специални лекарства за разреждане на кръвта. Всички тези лекарства могат да се разделят на 2 основни вида: директно действащи антикоагуланти и антагонисти на витамин К (непряко действие). Как да разберем каква е разликата между тези подвидове и какъв е механизмът на тяхното въздействие върху тялото?
Косвени антикоагуланти пречат на синтеза на коагулационните фактори в черния дроб (протромбин и проконвертин). Техният ефект се появява след 8-12 часа след приложението и продължава от няколко дни до две седмици. Най-важното предимство на тези лекарства е, че те имат кумулативен ефект. Антагонисти на витамин К (второ име за непреки антикоагуланти) са използвани за първична и вторична профилактика на тромбоемболизма повече от 50 години. Витамин К е неразделна част от процеса на коагулация.
Варфарин и други кумаринови производни са най-често използваните непреки антикоагуланти. AVK (съкратено наименование на антагонисти на витамин К) има много ограничения, така че не трябва да започнете да ги приемате сами. Правилната доза може да бъде избрана само от квалифициран лекар въз основа на резултатите от теста. Редовното проследяване на кръвната картина е важно за навременното коригиране на дозата. Ето защо, трябва да се има предвид, че ако лекарят предписва да се варфарин 2 пъти на ден, а след това независимо намаляване или увеличаване на дозата е забранено.
Списъкът на непреки антикоагуланти се оглавява от варфарин (друго търговско наименование "Coumadin"). Това е едно от най-популярните лекарства, предписани за предотвратяване появата на кръвни съсиреци. По-малко популярните антагонисти на витамин К са синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизмът на действие на тези лекарства е идентичен: намаляване на активността на абсорбцията на витамин К, което води до изчерпване на витамин К-зависимите фактори на кръвосъсирването.
Пациентите, приемащи варфарин и антикоагулантни синоними, трябва да ограничат дневния си прием на витамин К с хранителни и хранителни добавки. Внезапните промени в нивото на витамин К в организма могат значително да увеличат или намалят ефекта на антикоагулантната терапия.
До края на 2010 г. антагонистът на витамин К (варфарин) беше единственият орален антикоагулант, одобрен от Световната здравна организация за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при пациенти с неклапно предсърдно мъждене и лечение на венозен тромбоемболизъм. В продължение на половин век, фармацевтите са проучили подробно ефикасността на лекарството, както и ясно идентифицирани недостатъците и страничните ефекти.
Най-често срещаните са:
Антикоагулантният ефект на АВК може да бъде значително повлиян от такива фактори:
През последните 6 години на фармацевтичния пазар се появиха нови директни антикоагуланти. Те са алтернатива на антагонистите на витамин К за лечение на тромбоемболия и предотвратяване на тромбоза. Директните орални антикоагуланти (PPA) са по-ефективен и по-безопасен аналог на антагонистите на витамин К.
Популярността на PPA сред кардиолозите и пациентите не е изненадващо, защото сред предимствата, които можем да отбележим:
Класификацията на лекарствата с пряко действие е малко по-обширна. Дабигатран етексилат (търговско наименование "Pradaksa") е директен тромбинов инхибитор. Това лекарство е първият пряк орален антикоагулант сред онези, одобрени от медицинската общност. Буквално от няколко години инхибиторите на ривароксабан (xalerto и edoxaban) са добавени към списъка на директните антикоагуланти. Дългосрочните клинични проучвания показват високата ефикасност на гореспоменатите лекарства за предотвратяване на инсулт и лечението на тромбоза. PAP има ясни предимства пред варфарин и най-важното е, че лекарствата могат да се прилагат без редовно проследяване на кръвните параметри.
Механизмът на действие на PPA се различава значително от механизма на антагонистите на витамин К. Всеки антикоагулант с директно действие съдържа малки молекули, които селективно се свързват с каталитичния участък на тромбина. Тъй като тромбинът насърчава коагулацията чрез превръщане на фибриногена във фибринови нишки, дабигатран създава ефекта на блокиране на тези нишки.
Допълнителните ефективни механизми на директните антикоагуланти включват дезактивиране на тромбоцитите и намаляване на активността на кръвосъсирването. Времето на полуживот на тази група лекарства е 7-14 часа, времето на възникване на терапевтичния ефект варира от един до четири часа. Директните антикоагуланти се натрупват в черния дроб, за да образуват активни метаболити и се екскретират от тялото с урината.
Също така се използват два вида хепарини като антикоагуланти - нефракционен (UFG) и ниско молекулно тегло (LMWH). Хепарин с ниска фракция се използва за предотвратяване и лечение на лека тромбоза в продължение на няколко десетилетия. Недостатъците на UFH са, че той има променлив антикоагулационен ефект, както и ограничена бионаличност. Хепарин с ниско молекулно тегло се получава от ниска фракция чрез деполимеризация.
Хепаринът с ниско молекулно тегло има специфично разпределение на молекулното тегло, което определя антикоагулантната му активност и продължителността на действие. Предимството на LMWH е, че можете лесно да изчислите необходимата доза, а също и да не се страхувате от тежки странични ефекти. Поради тези причини подвидовете с ниско молекулно тегло на хепарина се използват в повечето болници в света.
Съвместимостта и редовността са от съществено значение за ефективното лечение с директни антикоагуланти. Тъй като лекарствата от този тип имат кратък полуживот, пациентите, които умишлено или случайно пропускат доза, са изложени на риск от тромбоза или недостатъчна коагулация. Като се има предвид, че положителният ефект от приемането на PPA бързо изчезва, когато лекарството бъде спряно в организма, е изключително важно да се следва графикът, предписан от лекаря.
Както вече стана ясно, антикоагулантите се използват за терапевтични и профилактични цели за сърдечни пристъпи, ангина, съдова емболия на различни органи, тромбоза, тромбофлебит. При остри състояния обикновено се предписват директно действащи антикоагуланти, които осигуряват незабавен ефект и предотвратяват съсирването на кръвта. След 3-4 дни (в зависимост от успеха на първичното лечение), терапията може да бъде засилена с индиректни антикоагуланти.
Комбинираната антикоагулантна терапия се извършва и преди операции на сърцето и съдовете, по време на кръвопреливане, както и за предотвратяване на тромбоза. Лечението с комбинация от различни видове антикоагуланти трябва да се извършва под постоянния надзор на медицинските специалисти. Поради увеличаването на честотата на инсулти и пароксизмална предсърдно мъждене, с едновременно лечение на два вида лекарства, постоянно се наблюдава наличието на утайка в урината, степента на кръвосъсирване и нивото на протромбин в кръвта.
Лечението с комбинация от различни антикоагуланти е противопоказано при:
Също така е спешно да се прекъсне комбинираната терапия, когато кръвта се появи в урината.
Непреките коагуланти са лесни за откриване в кръвта и дори измерват тяхната ефективност. За тази цел е разработен специален индикатор, наречен “международно нормализирано отношение”.
Но кръвен тест за INR няма да даде обективни показатели, ако пациентът приема директни антикоагуланти. Най-големият проблем с най-новите директни антикоагуланти е липсата на надежден начин за оценка на тяхната ефективност. Лекарите могат да открият времето за спиране на кървенето, но няма индикатор, който да оценява наличието на антикоагулантни ефекти. Например, това е много важно при лечението на пациенти, приети в линейка в безсъзнание. Ако в медицинската карта няма информация за пациенти, получаващи директни антикоагуланти, е много трудно да се идентифицират бързо в кръвта.
Въпреки всички гореспоменати ползи, лекарите все още са загрижени за липсата на специфични антидоти за употреба в случай на предозиране. За да се предотврати такова сериозно състояние, лекарите се придържат към следните правила:
Понастоящем, когато се случи животозастрашаващо кървене, включително тези, предизвикани от непреки антикоагуланти, пациентът се инжектира с прясно замразена плазма, концентрат на протромбиновия комплекс и Phytonadione.
Фармакологията и механизмът на действие на всеки антидот се различават. Различни антикоагуланти ще изискват различни дози и стратегии за прилагане на антидоти. Продължителността на курса и дозата на антидотите се изчисляват в зависимост от това как пациентът реагира на вече инжектираните лекарства (има случаи, когато някои антидоти не само спират кървенето, но и активират тромбоцитната агрегация).
Пациентите, които са получили директни антикоагуланти за предотвратяване на усложнения от сърдечно заболяване, регистрират по-голям брой внезапни кръвоизливи, но в същото време по-ниски нива на смъртност, в сравнение с пациентите, получавали антагонисти на витамин К. Не е необходимо да се прави заключение, че наличието на кървене t По този начин се намалява смъртността.
Тези противоречиви резултати се дължат на факта, че повечето изследвания се провеждат в болница. Всяко кървене, което се случва, когато пациентът е в болницата и получава директни антикоагуланти чрез интравенозно вливане, бързо се спира от квалифициран медицински персонал и не е фатално. Но индиректните антикоагуланти на пациента най-често се приемат без надзор от лекарите, което води до по-висок процент летални изходи.
Проблеми със сърдечната дейност и съдовата система често се срещат при хора. За превенция, лечението на тези патологии произвежда лекарства - антикоагуланти. Това, което е, как и колко да се използват, се разкрива по-нататък.
Антикоагулантите се наричат лекарства, които изпълняват функцията на втечняване на плазмата. Те спомагат за предотвратяване на образуването на тромботични възли, минимизират появата на инфаркт, инсулт, както и образуването на венозни и артериални блокажи.
Трябва да се отбележи, че образуваните преди това кръвни съсиреци не се резорбират с помощта на такива лекарства.
Лекарствата се понасят добре, поддържат здравето на хората, които имат изкуствени сърдечни клапи или неравномерен пулс. Ако пациентът е претърпял инфаркт или има друго сърдечно заболяване (кардиомиопатия), той също се предписва антикоагуланти.
Действието на такива средства е насочено към намаляване на способността на кръвта да коагулира (съсирване), а именно, под тяхното влияние намалява вероятността от образуване на съсиреци, които могат да блокират преминаването на съдови стави. В резултат на лечението рискът от инфаркт или инсулт е минимизиран.
Антикоагуланти (какво е то, особеностите на тяхното използване са описани по-долу) са разделени на групи:
Първата група е разделена на:
Тази група лекарства се разделя на:
Ако пациентът има предразположение за намаляване на тези вещества, тогава има вероятност той да образува тромбоза.
Група естествени първични лекарства:
Груповите лекарства включват във формулата следните активни вещества:
С развитието на сериозни заболявания в кръвта се образуват инхибитори на имунните видове, действащи като специфични антитела. Такива тела са предназначени за предотвратяване на коагулацията.
Те включват инхибитори на VII, IX фактор. В хода на автоимунните заболявания се появява патологичен тип протеини в кръвния поток. Те имат антимикробни свойства и преобладаващ ефект върху коагулационните фактори (II, V, Xa).
Лекарствата намаляват синтеза на тромбоксан и са предназначени за предотвратяване на инсулт и инфаркт, които могат да възникнат от образуването на слепени кръвни съсиреци.
Аспиринът е най-разпространеният и полезен антиагрегат. Често пациенти, които са имали припадък, се предписват аспирин. Той блокира образуването на кондензирани кръвни образувания в коронарните артерии. След консултация с медицински специалист е възможно да се използва този агент в малки дози (за профилактика).
Пациентите, които са претърпели инсулт и замяна на сърдечната клапа, са предписани ADP (инхибитори на аденозин дифосфат рецептори). Това лекарство се инжектира във вена и предотвратява образуването на съсиреци, които могат да запушат съдовете.
Препарати за тромбоза:
Както всички други лекарства, антиагрегантните агенти имат редица странични ефекти:
При такива прояви пациентът трябва да се обърне към медицински специалист, за да пренасочи лекарствата.
Също така, има странични ефекти, при които е необходимо напълно да се спре приема на лекарството:
Някои пациенти се предписват антитромбоцитни лекарства за цял живот, така че трябва систематично да вземат кръв, за да проверят за съсирване.
Антикоагулантите (това, което е и принципът на въздействие на средствата върху тялото, описано в статията) са незаменими за много болести. Според статистиката повечето от тях имат редица ограничения и странични ефекти. Но производителите премахват всички негативни аспекти, благодарение на което освобождават нови и подобрени средства на новото поколение.
Всички антикоагуланти имат както положителни, така и отрицателни страни. Учените провеждат допълнителни лабораторни изследвания на лекарства с цел по-нататъшно производство на универсални средства за тромбоза и свързани с тях и заболявания. Такива лекарства се разработват за по-млади пациенти (деца) и за тези, които имат противопоказания за тяхното използване.
Предимства на съвременните лекарства:
Недостатъци на PNP:
В списъка на PUP има малко средства, тъй като повечето от тях са в етап на тестване. Един от новите продукти е Dabigatran, който е лекарство с ниско молекулно тегло (тромбинов инхибитор). Медицински специалисти често го предписват за венозни блокажи (за профилактични цели).
Други 2 PNP, които лесно се понасят от пациентите, са Апиксабан, Ривароксабан. Предимството им е, че няма нужда по време на терапевтичната терапия да се взема кръв за риска от нарушения на коагулацията. Те не реагират на други използвани лекарства, което е тяхно предимство. Инсулт и аритмия също са добре предотвратими.
Антикоагулантите (това, което е и принципът на тяхното действие се обсъжда в статията с информационни цели, така че самолечението им е забранено) могат да бъдат разделени на 2 основни подгрупи.
Те са:
Лекарствата се абсорбират добре от стените на стомаха и се екскретират в урината.
Основният и най-често срещан представител на лекарствата с директно действие е хепарин. Неговият състав включва сулфатирани гликозаминогликани, различни по размер. Той има ниска бионаличност.
Лекарството взаимодейства с голям брой други компоненти, произвеждани от тялото:
Лечението с това лекарство не предпазва напълно от тромбоза. Ако се появи кръвен съсирек и се намира на атеросклеротична плака, хепаринът не може да действа върху него.
Лекарства за хепарин (перорални таблетки и мехлеми за външна употреба:
Антикоагулантите (какво е това и как те влияят на тялото могат да бъдат намерени по-нататък) от групата олигопептиди влияят на активността на тромбина. Това са силни инхибитори, които предотвратяват образуването на кръвни съсиреци. Активните компоненти на медицинските изделия се събират отново с фактори на кръвосъсирването, като променят местоположението на техните атоми.
Някои лекарства от групата:
Тези средства се използват за превенция:
Хепарините с ниско молекулно тегло имат повишен праг на бионаличност и антитромботично действие. В процеса на тяхното използване е възможен рискът от образуване на хемороидални усложнения. Компонентите на лекарствата обикновено се абсорбират бързо и се екскретират дълго време.
Лекарствата в тази подгрупа напълно елиминират факторите, които допринасят за абнормното съсирване на кръвта.
Те повишават синтеза на тромбин и нямат сериозно въздействие върху капацитета на съдовите стени. Лекарствата спомагат за подобряване на реологичните свойства на кръвния поток, а също така оказват положителен ефект върху кръвоснабдяването на всички органи, което води до стабилно състояние на тяхната функция.
Имена на лекарства с нискомолекулни хепарини:
Основният представител на тази група е „Грудин”. Неговият състав съдържа протеин, който се извлича от слюнката на пиявица (медицинска). Той е инхибитор на директния ефект тромбин.
Гирудин има аналози (Girugen, Girulog). Те допринасят за запазването на живота на пациенти, страдащи от сърдечни заболявания. Тези лекарства имат много предимства в сравнение с хепариновата група. Средствата имат продължителен ефект.
Производителите започват да освобождават форми на орално приложение. Ограниченията при използването на тези средства могат да се дължат само на ценовата категория.
"Lepirudin" (рекомбинантно лекарство) блокира тромбин и се предписва за профилактични цели от тромбоза. Лекарството е директен инхибитор на тромбина, изпълнява неговото блокиране. Лекарството се предписва за предотвратяване на инфаркт на миокарда или за избягване на сърдечна операция поради ангина.
Лекарствата в тази група имат известни сходства с хепариновата група и имат антитромботичен ефект. В състава им има вещество, което се произвежда в слюнката на пиявиците - хирудин. Той се свързва с тромбин и необратимо го елиминира. Също така, лекарството частично оказва влияние върху други фактори, влияещи върху съсирването на кръвта.
Средства, базирани на хирудин:
Всички лекарства не са толкова отдавна в продажба, така че опитът от използването им е малък.
Антикоагулантите (това, което е описано по-горе в статията) на непрякото действие са описани в таблицата по-долу:
Инструментът намалява съдържанието на мазнини в кръвния поток, увеличавайки пропускливостта на съдовите стени.
Лекарства (антикоагуланти) пряко действие:
Като лечение и профилактика, медицинските специалисти предписват лекарства като:
Антикоагуланти се предписват, ако съществува риск от тромбоза и ако:
В някои случаи лекарствата се предписват като превенция и лечение:
Преди да приемете антикоагуланти, пациентът трябва да премине през серия от тестове.
Лекарствата са противопоказани при:
Лекарствата могат да причинят следните проблеми при пациенти:
Тъй като антикоагулантите влияят върху съсирването на кръвта, може да се появи кървене, ако не се спазват правилата за приемане (по-често това са вътрешни кръвоизливи). Забранено е да се извършва самолечение, не забравяйте да се свържете с медицински специалист, който ще даде подробни препоръки. От аптеки такива лекарства се продават без медицински специалист.
Дизайн на статия: Олег Лозински
Антикоагуланти: лекарства, механизъм на действие и основни показания:
Антикоагулантите са химикали, които могат да променят вискозитета на кръвта, по-специално да инхибират процесите на съсирване.
В зависимост от антикоагулантната група, тя влияе на синтеза на определени вещества в организма, които са отговорни за вискозитета на кръвта и способността му да образува кръвни съсиреци.
Има антикоагуланти на пряко и непряко действие. Антикоагулантите могат да бъдат под формата на таблетки, инжекции и мехлеми.
Някои антикоагуланти са способни да действат не само in vivo, т.е. директно в организма, но и in vitro - да покажат своите способности в епруветка с кръв.
Какво представляват антикоагулантите в медицината и какво място заемат?
Антикоагулантът като лекарство се появява след 20-те години на ХХ век, когато е открит антикоагулант на индиректно действие. Оттогава започнаха проучвания за това вещество и други, които имат подобен ефект.
В резултат на това, след някои клинични проучвания, лекарства на базата на такива вещества започват да се използват в медицината и се наричат антикоагуланти.
Употребата на антикоагуланти не е предназначена единствено за лечение на пациенти.
Тъй като някои антикоагуланти имат способността да проявяват своите ефекти in vitro, те се използват в лабораторна диагностика, за да се предотврати съсирването на кръвни проби. Антикоагулантите понякога се използват при дезинсекция.
В зависимост от антикоагулантната група, ефектът му леко варира.
Основният ефект на директните антикоагуланти е да инхибира образуването на тромбин. Настъпва инактивиране на фактори IXa, Xa, XIa, XIIa, както и калекреин.
Активността на хиалуронидазата се инхибира, но в същото време се повишава пропускливостта на съдовете на мозъка и бъбреците.
Също така, нивото на холестерола, бета-липопротеините намалява, активността на липопротеин липазата се увеличава и взаимодействието на Т- и В-лимфоцитите се потиска. Много директни антикоагуланти изискват мониторинг на INR и други проверки на съсирването на кръвта, за да се избегне вътрешно кървене.
Косвените антикоагуланти имат склонност да инхибират синтеза на протромбин, проконвертин, кристален фактор и първичен фактор Стюарт в черния дроб.
Синтезът на тези фактори зависи от нивото на концентрация на витамин К1, който има способността да се превръща в активна форма под влияние на епоксидиращата активност. Антикоагулантите могат да блокират производството на този ензим, което води до намаляване на производството на горните фактори на кръвосъсирването.
Антикоагулантите се разделят на две основни подгрупи:
Тяхната разлика е, че индиректните антикоагуланти действат върху синтеза на странични ензими, регулиращи съсирването на кръвта, като такива лекарства са ефективни само in vivo. Директните антикоагуланти са в състояние да действат директно върху тромбин и да разредят кръвта във всеки носител.
От своя страна директните антикоагуланти се разделят на:
Косвени антикоагуланти включват вещества като:
Те водят до конкурентен антагонизъм с витамин К1. Освен факта, че нарушават цикъла на витамин К и инхибират активността на епоксид редуктазата, се приема, че те потискат производството на хинон редуктаза.
Има и вещества като антикоагуланти, които други механизми намаляват съсирването на кръвта. Например, натриев цитрат, ацетилсалицилова киселина, натриев салицилат.
класификация на непреки и директни антикоагуланти
Антикоагулантите се използват в почти всички случаи, когато има риск от кръвен съсирек, при кардиологични заболявания и съдови заболявания на крайниците.
В кардиологията те са предписани за:
В други случаи антикоагулантите са предназначени за предотвратяване на тромбоза:
Ако Ви е предписан Vazobral, трябва да се запознаете с инструкциите за употреба. Всичко, което е необходимо да се знае за лекарството - противопоказания, ревюта, аналози.
Той трябва да премине пълна кръвна картина, изследване на урината, анализ на урината на Нечипоренко, анализ на фекална окултна кръв, биохимичен анализ на кръвта, както и коагулограма и ултразвуково изследване на бъбреците.
Антикоагулантите са противопоказани при следните заболявания:
Основният представител на директните антикоагуланти е хепарин. Хепарин има вериги от сулфатирани гликозаминогликани с различни размери.
Бионаличността на хепарин е достатъчно ниска за адекватно дозиране на лекарството. Това зависи главно от факта, че хепаринът взаимодейства с много други вещества в тялото (макрофаги, плазмени протеини, ендотелиум).
Следователно, лечението с хепарин не изключва възможността за кръвен съсирек. Трябва също да се има предвид, че кръвен съсирек на атеросклеротична плака не е чувствителен към хепарин.
Има и хепарини с ниско молекулно тегло: еноксапарин натрий, делтапарин натрий, надропарин калций.
Въпреки това, те имат висок антитромботичен ефект поради високата бионаличност (99%), като такива вещества имат по-ниска вероятност от хемороидални усложнения. Това е така, защото молекулите с нискомолекулно хепарин не взаимодействат с фактора на фон Вилебранд.
Учените са се опитали да пресъздадат синтетичния хирудин - вещество, което е в слюнката на пиявицата и има пряк антикоагулантски ефект, който трае около два часа.
Опитите обаче бяха неуспешни. Обаче, лепирудин, рекомбинантно производно на хирудин, е създаден.
Данапароид е смес от гликозаминогликани, която също има антикоагулантно действие. Веществото се синтезира от чревната лигавица на прасето.
Препарати, представляващи орални антикоагуланти и мехлеми с пряко действие:
Косвени антикоагуланти се разделят на три основни типа:
Косвени антикоагуланти от този вид се използват за намаляване на съсирването на кръвта за дълго време.
Една от подгрупите на тези лекарства има своя ефект поради намаляване на K-зависимите фактори в черния дроб (антагонисти на витамин К). Това включва фактори като: протромбин II, VII, X и IX. Намаляването на нивото на тези фактори води до намаляване на нивото на тромбина.
Друга подгрупа от непреки антикоагуланти има свойството да намалява образуването на протеини на антикоагулантната система (протеини S и С). Особеността на този метод е, че ефектът върху протеина се проявява по-бързо, отколкото на K-зависимите фактори.
И следователно, тези лекарства се използват, ако е необходимо, спешно антикоагулиращ ефект.
Основните представители на антикоагулантите на непряко действие:
Това са вещества, които са способни да намалят агрегацията на тромбоцитите, участващи в образуването на тромби. Често се използва във връзка с други лекарства, засилване и допълване на техния ефект. Известен представител на антитромбоцитното средство е ацетилсалициловата киселина (аспирин).
Тази група включва също артритни и вазодилатиращи лекарства, спазмолитици и реопиглуцин с кръвен заместител.
Основни лекарства:
В медицинската практика, антиагрегантните средства се използват паралелно с други антикоагуланти, например с хепарин.
За да се постигне желания ефект, дозата на лекарството и самото лекарство се избират така, че да се отделят или, напротив, да повишават ефекта на друго антикоагулантно лекарство.
Началото на действието на антиагрегантните агенти се появява по-късно от това на прости антикоагуланти, особено при директно действие. След премахването на такива лекарства, те не се отстраняват от тялото за известно време и продължават действията си.
От средата на ХХ век в практиката са започнали да се използват нови вещества, които могат да намалят способността на кръвта да образува тромб.
Всичко започна, когато в едно селище кравите започнаха да умират от неизвестна болест, при която всяко ранение на добитък доведе до неговата смърт поради непрекъснато кървене.
По-късно учените разбрали, че консумират веществото - дикумарол. Оттогава започва ерата на антикоагулантите. По време на което бяха спасени милиони хора.
В момента, разработването на по-гъвкави инструменти, които имат минимален брой странични ефекти и имат максимална производителност.
Антикоагулантите предотвратяват образуването на фибринови съсиреци. Те се класифицират като антикоагуланти с пряко и непряко действие.
Директно действащите антикоагуланти инактивират коагулационните фактори, циркулиращи в кръвта, са ефективни при in vitro проучване и се използват за запазване на кръвта, лечение и профилактика на тромбоемболични заболявания и усложнения.
Косвени антикоагуланти (орални) са антагонисти на витамин С, нарушават активирането на коагулационните фактори, зависими от този витамин в черния дроб, са ефективни само in vivo и се използват за терапевтични и профилактични цели.
АНТИКОАГУЛАНТИ НА ПРЯКОТО ДЕЙСТВИЕ (ТРОМБИНОВИ ИНХИБИТОРИ)
Директните антикоагуланти намаляват ензимната активност на тромбина (коагулационен фактор IIа) в кръвта. Има две групи антикоагуланти, в зависимост от механизма на инхибиране на тромбина. Първата група е селективен, специфичен инхибитор, независим от антитромбин III (олигопептиди, хирудин, аргатробан). Те неутрализират тромбина, като блокират неговия активен център. Друга група е хепарин-активатор на антитромбин 111.
HIRUDIN е полипептид (65-66 аминокиселини) от слюнка пиявици (Hirudo medici-nalis) с молекулна маса около 7kDa. Понастоящем хирудин се произвежда чрез генно инженерство. Хирудин селективно и обратимо инхибира тромбина, образувайки стабилен комплекс с активния си център, не засяга други фактори на кръвосъсирването. Хирудинът елиминира всички ефекти на тромбина - превръщането на фибриноген в фибрин, активирането на фактори V (проакцелерин, плазмен As-глобулин), VIII (антигемофилен глобулин), XIII (ензимът, който причинява преплитането на фибринови филаменти), тромбоцитна агрегация.
Рекомбинантният наркотик хирудин-лепирудин (REFLUDAN) се получава от култура от дрождеви клетки. Когато се инжектира във вена, лепирудин удължава активираното парциално тромбопластиново време (APTT) с 1,5-3 пъти. Отстранява се от бъбреците (45% под формата на метаболити). Периодът на полу-елиминиране в първата фаза е 10 минути, а във втората фаза - 1.3 часа. Използва се като допълнително средство за тромболитична терапия на остър миокарден инфаркт, за лечение на нестабилна стенокардия и за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при ортопедични пациенти.
През 1916 година Американският студент по медицина Дж. Маклан изучава прокоагулантния разтворим във въздуха, изолиран от черния дроб. В този експеримент беше открит неизвестен преди това фосфолипиден антикоагулант. През 1922 година Howell получава хепарин, водоразтворим гуанилат, сулфатиран гликозаминогликан. По това време Дж. Маклен бил служител на лабораторията, водена от Хауъл.
HEPARIN (lat.hepar liver) се състои от остатъци от N-ацетил-D-глюкозамин и D-глюкуронова киселина (или негов изомер на L-идуронова киселина), отложени в секреторните гранули на мастните клетки. В една гранула се добавят 10-15 вериги към протеиновото ядро, включително 200-300 субединици на монозахариди (молекулната маса на пептидогликана е 750-1000 kDa). Вътре в гранулите, монозахаридите претърпяват сулфатиране. Преди секрецията, хепаринът се разцепва на фрагменти с молекулна маса 5–30 kDa (средно 12-15 kDa) от ензима ендо-D-D-глюкуронидаза. Не се открива в кръвта, тъй като бързо се унищожава. Само при системна мастоцитоза, когато се случи масова дегранулация на мастните клетки, полизахаридът се появява в кръвта и значително намалява неговата коагулация.
На клетъчната повърхност и в извънклетъчния матрикс са гликозаминогликани, близки до хепарин (хепариноиди), р-хепаран сулфат и дерматан сулфат. Те имат свойствата на слаби антикоагуланти. С разрушаването на злокачествените туморни клетки, хепаранът и дерматан се освобождават в кръвния поток и причиняват кървене.
Активният център на хепарина е представен от пентазахарид със следния състав:
N-ацетилглюкозамин b-O-сулфат - D-глюкуронова киселина - N-сулфатиран глюкозамин-3,6-0-дисулфат - L-идуронова киселина-2'O-сулфат - N-сулфатиран глюкозамин-6-О-сулфат.
Такъв пентасахарид се намира в около 30% от хепариновите молекули, в по-малък брой хепаранови молекули, липсващи в дерматан.
Хепаринът има силен отрицателен заряд, който се дава на етерни сулфатни групи. Той се свързва с хепаритиновите рецептори на съдовия ендотелиум и се адсорбира върху тромбоцитите и другите кръвни клетки, което е съпроводено с нарушение на адхезията и агрегацията, дължащо се на отблъскване на отрицателните заряди. Концентрацията на хепарин в ендотела е 1000 пъти по-голяма, отколкото в кръвта.
През 1939 година K.Brinkhousy и неговият екип откриха, че антикоагулантният ефект на хепарина се медиира от полипептида на ендогенната кръвна плазма. След 30 години този фактор на антикоагулантната система беше идентифициран като антитромбин III. Синтезира се в черния дроб и е гликозилиран едноверижен полипептид с молекулно тегло 58-65 kDa, хомоложен на протеазния инхибитор - (X | - антитрипсин.
Само 30% от хепариновите молекули с пентазахариден активен център имат афинитет към антитромбин III и биологичен ефект.
Хепаринът служи като матрица за свързване на антитромбин 111 с фактори на кръвосъсирването и променя стереоконформацията на неговия активен център. В комбинация с хепарин, антитромбин III инактивира коагулационните фактори на серин-протеазната група -Ha (тромбин), IXa (автопотромбин II), Xa (автопротромбин III, фактор Stuart-Prauer). HPA (Hageman фактор), както и каликреин и плазмин. Хепаринът ускорява протеолизата на тромбина в 1000-2000 пъти.
За инактивиране на тромбин, хепаринът трябва да има молекулно тегло 12-15kDa. за унищожаване на фактор Ха достатъчно молекулно тегло от 7 kDa. Разрушаването на тромбина е придружено от антитромботични и антикоагулантни ефекти, разграждането на фактор Ха е само антитромботичен ефект.
В отсъствието на антитромбин III, възниква резистентност към хепарин. Има вродени и придобити (с продължителна хепаринова терапия, хепатит, чернодробна цироза, нефротичен синдром, бременност) дефицит на антитромбин III.
Хепаринът във висока концентрация активира втория тромбинов инхибитор, хепарин II кофактор.
Хепарин има антиатеросклеротични свойства:
• Активира липопротеиновата липаза (този ензим катализира хидролизата на триглицеридите в състава на хиломикроните и липопротеините с много ниска плътност);
• Инхибира пролиферацията и миграцията на ендотелните и гладкомускулните клетки на съдовата стена.
Други фармакологични ефекти на хепарина са от клинично значение:
• Имуносупресивно действие (нарушава сътрудничеството на Т- и фи-лимфоцитите, инхибира комплементната система);
• Активиране на хистамин и хистаминаза;
• Инхибиране на хиалуронидаза с намаляване на съдовата пропускливост;
• Инхибиране на излишния алдостеронов синтез;
• Повишена паратиреоидна функция (изпълнява функцията на тъканния кофактор на този хормон);
• Анестетично, противовъзпалително, коронарно разширяващо се, хипотензивно, диуретично, калий-съхраняващо, хипогликемично действие.
През 80-те години е установено, че хепаринът и хепариноидите се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт чрез пасивна дифузия, но в лигавицата се подлагат на частично десулфатиране, което намалява антикоагулантния ефект. В кръвта хепаринът се свързва с хепарин-неутрализиращи протеини (гликопротеини, тромбоцитен фактор 4), както и рецептори на ендотелиума и макрофагите. В тези клетки той деполимеризира и е лишен от етерни сулфатни групи, след това продължава да се деполимеризира в черния дроб чрез хепариназа. Нативните и деполимеризирани хепарини се отстраняват от органа чрез йонообменна и афинитетна хроматография, мембранна филтрация, частична деполимеризация на UFH.
NMG има молекулно тегло от около 7 kDa, следователно е в състояние да инактивира само фактор Ха, но не и тромбин. Съотношението на активността на LMWH срещу фактор Ха и тромбин е 4: 1 или 2: 1. в UFH - 1: 1. Както е известно, тромбогенният ефект на фактор Ха е 10-100 пъти повече от този на тромбина. Фактор Ха, заедно с фактор V, калциеви йони и фосфолипиди, формира ключовия ензим за превръщане на протромбин в тромбин-протромбокиназа; 1ED фактор Ха се включва в образуването на 50ED тромбин.
LMWH не намалява тромбоцитната агрегация, увеличава еластичността на еритроцитите, инхибира миграцията на левкоцити до центъра на възпалението, стимулира секрецията на тъканния плазминогенен активатор от ендотелия, което осигурява локален лизис на кръвния съсирек.
Характеристики на фармакокинетиката на NMG:
• Бионаличността при инжектиране под кожата достига 90% (за UFH лекарства - 15-20%);
• Малко се свързва с хепарин-неутрализиращи кръвни протеини, ендотелиум и макрофаги;
• Периодът на полу-елиминиране е 1.5-4.5 часа, продължителността на действие е 8-12 часа (прилага се 1-2 пъти дневно).
Лекарствата с LMWH имат молекулно тегло 3.4-6.5 kDa и са значително различни по антикоагулантния ефект (Таблица 50.1).
Сравнителни характеристики на лекарства с нискомолекулен хепарин
Антикоагуланти - група от лекарства, които потискат активността на кръвосъсирващата система и предотвратяват образуването на кръвни съсиреци поради намаленото образуване на фибрин. Те засягат биосинтезата на определени вещества в организма, които променят вискозитета на кръвта и инхибират процесите на съсирване.
Антикоагулантите се използват за терапевтични и профилактични цели. Те се произвеждат в различни лекарствени форми: под формата на таблетки, инжекционни разтвори или мехлеми. Само специалист може да избере подходящия лекарствен продукт и дозата му. Неадекватната терапия може да навреди на тялото и да причини сериозни последствия.
Високата смъртност от сърдечно-съдови заболявания е причинена от образуването на тромбоза: съдовата тромбоза е открита при почти всяка втора смърт от сърдечна патология при аутопсията. Белодробната емболия и венозната тромбоза са най-честите причини за смърт и увреждане. В тази връзка, кардиолозите препоръчват да започнете да използвате антикоагуланти веднага след диагностицирането на заболявания на сърцето и кръвоносните съдове. Тяхната ранна употреба предотвратява образуването на кръвен съсирек, неговото увеличаване и запушване на кръвоносните съдове.
От древни времена традиционната медицина използва хирудин - най-известния естествен антикоагулант. Това вещество е част от слюнката на пиявицата и има директен антикоагулационен ефект, който продължава два часа. В момента пациентите се предписват синтетични наркотици, а не естествени. Известни са повече от сто имена на антикоагулантни лекарства, което ви позволява да изберете най-подходящия, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на организма и възможността за комбинирана употреба с други лекарства.
Повечето антикоагуланти имат ефект не върху самия кръвен съсирек, а върху активността на системата за кръвосъсирване. В резултат на редица трансформации, плазмените коагулационни фактори и производството на тромбин, ензим, необходим за образуването на фибринови нишки, които образуват тромботичния съсирек, се потискат. Процесът на кръвни съсиреци се забавя.
Антикоагулантите върху механизма на действие са разделени на лекарства с пряко и непряко действие:
Отделно, излъчват лекарства, които възпрепятстват съсирването на кръвта, като антикоагуланти, но други механизми. Те включват "ацетилсалицилова киселина", "аспирин".
Най-популярният представител на тази група са хепаринът и неговите производни. Хепарин инхибира слепването на тромбоцитите и ускорява притока на кръв в сърцето и бъбреците. В същото време тя взаимодейства с макрофаги и плазмени протеини, което не изключва възможността за образуване на тромби. Лекарството намалява кръвното налягане, има понижаващ холестерола ефект, повишава съдовата пропускливост, потиска пролиферацията на гладките мускули, стимулира развитието на остеопороза, потиска имунитета и увеличава диурезата. Първоначално хепаринът е изолиран от черния дроб, което определя неговото име.
Хепарин се прилага интравенозно в спешни случаи и подкожно за профилактични цели. За локално приложение се използват мехлеми и гелове, съдържащи хепарин в състава им и осигуряващи антитромботичен и противовъзпалителен ефект. Хепариновите препарати се нанасят на тънък слой върху кожата и се втриват с леки движения. Обикновено геловете Lioton и Hepatrombin се използват за лечение на тромбофлебит и тромбоза, както и за лечение на хепарин.
Негативният ефект на хепарина върху процеса на тромбоза и повишената съдова пропускливост са причина за висок риск от кървене по време на терапията с хепарин.
Хепарините с ниско молекулно тегло имат висока бионаличност и антитромботична активност, удължено действие, нисък риск от хемороидални усложнения. Биологичните свойства на тези лекарства са по-стабилни. Поради бързата абсорбция и дългия период на елиминиране, концентрацията на лекарства в кръвта остава стабилна. Лекарствата в тази група инхибират фактори на кръвосъсирването, инхибират синтеза на тромбин, имат слаб ефект върху съдовата пропускливост, подобряват реологичните свойства на кръвта и кръвоснабдяването на органите и тъканите, стабилизират техните функции.
Хепарините с ниско молекулно тегло рядко предизвикват странични ефекти, като по този начин изместват хепарина от терапевтичната практика. Те се инжектират подкожно в страничната повърхност на коремната стена.
Когато се използват лекарства от групата с нискомолекулни хепарини, е необходимо стриктно да се следват препоръките и инструкциите за тяхното използване.
Основният представител на тази група е "Хирудин". В основата на лекарството е протеин, открит за първи път в слюнката на медицински пиявици. Това са антикоагуланти, които действат директно в кръвта и са директни инхибитори на тромбина.
"Хируген" и "Хирулог" са синтетични аналози на "Гирудин", намаляващи смъртността сред хората със сърдечни заболявания. Това са нови лекарства в тази група, които имат редица предимства пред хепариновите производни. Поради продължителното им действие, фармацевтичната индустрия понастоящем разработва перорални форми на тромбинови инхибитори. Практическото приложение на Girugen и Girulog е ограничено от високата им цена.
"Лепирудин" е рекомбинантно лекарство, което необратимо свързва тромбина и се използва за предотвратяване на тромбоза и тромбоемболизъм. Той е директен инхибитор на тромбина, блокира неговата тромбогенна активност и действа върху тромбин, който е в съсирек. Той намалява смъртността от остър миокарден инфаркт и необходимостта от сърдечна операция при пациенти с ангина на усилието.
Лекарства, антикоагуланти на непряко действие:
Приемът на антикоагуланти е показан при заболявания на сърцето и кръвоносните съдове:
Неконтролираният прием на антикоагуланти може да доведе до развитие на хеморагични усложнения. С повишен риск от кървене трябва да се използват вместо антикоагуланти по-безопасни антиагреганти.
Антикоагулантите са противопоказани за лица, страдащи от следните заболявания:
Антикоагулантите са забранени да приемат по време на бременност, кърмене, менструация, в ранния следродилен период, както и при възрастните и възрастните хора.
Страничните ефекти на антикоагулантите включват: симптоми на диспепсия и интоксикация, алергии, некроза, обрив, сърбеж на кожата, бъбречна дисфункция, остеопороза, алопеция.
Усложнения на антикоагулантната терапия - хеморагични реакции под формата на кървене от вътрешните органи: уста, назофаринкса, стомаха, червата, както и кръвоизливи в мускулите и ставите, появата на кръв в урината. За да се предотврати развитието на опасни здравни ефекти трябва да се следят основните показатели на кръвта и да се следи общото състояние на пациента.
Антитромбоцитни агенти са фармакологични агенти, които намаляват съсирването на кръвта чрез потискане на залепването на тромбоцитите. Основната им цел е да повишат ефективността на антикоагулантите и заедно с тях да възпрепятстват процеса на образуване на кръвни съсиреци. Антитромбоцитни агенти също имат артритно, вазодилататорно и спазмолитично действие. Известен представител на тази група е "Ацетилсалицилова киселина" или "Аспирин".
Списък на най-популярните антиагреганти: