Image

33 антитромбоцитни лекарства, списък на лекарствата, продавани без рецепта

Антитромбоцитни агенти са група лекарства, които предотвратяват слепването на кръвните клетки и образуването на кръвен съсирек. Списъкът на антитромботичните лекарства за лекарства без рецепта е любезно предоставен от доктор Алла Гаркуша.

Антикоагуланти и антиагреганти, каква е разликата

Ако има увреждане в тялото, тромбоцитите се изпращат до местата на нараняване, където те се слепват и образуват кръвни съсиреци. Той спира кървенето в тялото ви. Ако имате рязане или рана, това е изключително необходимо. Но понякога тромбоцитите се групират в кръвоносен съд, който е ранен, възпален или има атеросклеротични плаки. При всички тези условия натрупването на тромбоцити може да доведе до образуването на кръвни съсиреци в съда. Тромбоцитите могат също да се слепват около стентове, изкуствени клапи на сърцето и други изкуствени импланти, които се поставят в сърцето или кръвоносните съдове. Балансът на двата простагландина: простациклин съдов ендотелиум и тромбоцитен тромбоцит предотвратява адхезията на тромбоцитите и образуването на клетъчни агрегати.

Съществува разлика между антиагрегантните и антикоагулантите.

  • Антитромбоцитни средства са лекарства, които пречат на клетъчната агрегация (прилепване) и предотвратяват образуването на кръвни съсиреци. Те се дават на хора с висок риск от образуване на кръвни съсиреци. Антитромбоцитни агенти имат по-лек ефект.
  • Антикоагулантите са лекарства, които пречат на коагулацията. Антикоагулантите се предписват за намаляване на развитието на инфаркт или инсулт. Това е тежка артилерия за борба с тромбозата.
  • хепарин,
  • Дикумарол (варфарин),
  • слюнка на пиявица

Тези лекарства могат да се използват като профилактика за профилактика на дълбока венозна тромбоза, емболия, както и за лечение на тромбоемболия, инфаркти и периферни съдови заболявания. Горните средства инхибират зависимите от витамин К коагулационни фактори и активирането на антитромбин III.

Няма кръвни съсиреци!

Антитромбоцитна (антитромбоцитна) и антикоагулантна терапия са основата за предотвратяване на рецидивиращи инсулти. Въпреки че нито тези, нито други лекарства могат да дефрагментират (унищожат) прилепнали кръвни клетки (тромби), те са ефективни в запазването на съсирека от по-нататъшен растеж и по-нататък от съдова оклузия. Използването на антитромбоцитни средства и антикоагуланти направи възможно спасяването на живота на много пациенти, които са имали инсулт или инфаркт.

Въпреки потенциалните ползи, антитромбоцитната терапия не е показана за всички. Пациенти с чернодробни или бъбречни заболявания, пептични язви или стомашно-чревни заболявания, високо кръвно налягане, нарушения на кръвосъсирването или бронхиална астма изискват специална корекция на дозата.

Антикоагулантите се считат за по-агресивни от антитромботичните агенти. Те се препоръчват предимно за хора с висок риск от инсулт и пациенти с предсърдно мъждене.

Въпреки че антикоагулантите са ефективни за тези пациенти, те обикновено се препоръчват само при пациенти с исхемични инсулти. Антикоагулантите са по-скъпи и имат по-висок риск от сериозни странични ефекти, включително хематоми и кожни обриви, кръвоизливи в мозъка, стомаха и червата.

Защо имаме нужда от антитромботична терапия?

Пациентът обикновено се предписва дезагреганти, ако историята включва:

  • заболяване на коронарната артерия;
  • инфаркти;
  • възпалено гърло;
  • инсулти, преходни исхемични атаки (TIA);
  • заболяване на периферните съдове
  • освен това често се предписват антитромбоцитни средства в акушерството, за да се подобри притока на кръв между майката и плода.

Антиагрегантната терапия може да се предписва и на пациенти преди и след ангиопластика, стентиране и коронарни артериални байпасни процедури. Всички пациенти с предсърдно мъждене или сърдечна клапан недостатъчност се предписват антитромбоцитни лекарства.

Преди да се обърнем към описанието на различни групи антитромботични агенти и усложненията, свързани с тяхната употреба, искам да поставя голям и дебел удивителен знак: с антитромбоцитни агенти, шегите са лоши! Дори и тези, продавани без лекарско предписание, имат странични ефекти!

Списък без рецепта на антитромбоцитни агенти

  • Препарати на основата на ацетилсалицилова киселина (аспирин и братя-близнаци): аспирин, кардио, тромботични, кардиомагнили, кардиас, ацекардол (най-евтини), аспикор и други;
  • лекарства от растението Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
  • витамин Е - алфа-токоферол (официално не в тази категория, но има такива свойства)

В допълнение към Ginkgo Biloba, много други растения имат антиагрегационни свойства, те трябва да бъдат особено внимателно използвани в комбинация с лекарствена терапия. Растителни антиагреганти:

  • черна боровинка, конски кестен, женско биле, ниацин, лук, червена детелина, соя, жълт, пшеница и върба кора, рибено масло, целина, червена боровинка, чесън, соя, женшен, джинджифил, зелен чай, папая, нар, лук, куркума, жълт кантарион, троскот

Въпреки това, трябва да се помни, че хаотичното използване на тези растителни вещества може да доведе до нежелани странични ефекти. Всички средства трябва да се вземат само под контрола на кръвни тестове и постоянно медицинско наблюдение.

Видове антитромботични лекарства, класификация

Класификацията на антитромботичните лекарства се определя от механизма на действие. Въпреки че всеки тип работи по свой собствен начин, всички тези инструменти помагат на тромбоцитите да се слепват заедно и да образуват кръвни съсиреци.

Аспиринът е най-често срещан сред антиагрегантните агенти. Той принадлежи към инхибиторите на циклооксигеназата и предотвратява интензивното образуване на тромбоксан. Пациентите след инфаркт приемат аспирин, за да предотвратят по-нататъшни кръвни съсиреци в артериите, които хранят сърцето. Ниски дози на аспирин (понякога наричани "бебешки аспирин"), когато се приемат ежедневно, могат да помогнат.

Класификация на антиагрегантните агенти

  • ADP рецепторни блокери
  • блокери на гликопротеинови рецептори - IIb / IIIa
  • инхибитори на фосфодиестераза

взаимодействие

Други лекарства, които приемате, могат да увеличат или намалят ефекта на антитромботичните лекарства. Уведомете Вашия лекар за всяко лекарство, витамини или билкови добавки, които приемате:

  • лекарства, съдържащи аспирин;
  • нестероидни противовъзпалителни лекарства (nvpp), такива като ибупрофен и напроксен;
  • лекарство за кашлица;
  • антикоагуланти;
  • статини и други лекарства за понижаване на холестерола;
  • лекарства за превенция на инфаркт;
  • инхибитори на протонната помпа;
  • лекарства за киселини или намаляване на киселинността на стомаха;
  • някои лекарства за диабет;
  • някои диуретични лекарства.

Когато приемате дезактивиращи средства, трябва също да избягвате пушенето и пиенето на алкохол. Трябва да кажете на Вашия лекар или зъболекар, че приемате антиагрегантни лекарства, преди да се подложите на каквато и да е хирургична или стоматологична процедура. Тъй като всяко лекарство от антитромбоцитната класификация намалява способността на кръвта да се съсирва и ги взема преди интервенцията, рискувате, тъй като това може да доведе до прекомерно кървене. Може да се наложи да спрете приема на това лекарство за 5-7 дни преди да посетите зъболекаря или операцията, но не спирайте приема на лекарството, без първо да се консултирате с лекар.

Повече за болестите

Говорете с Вашия лекар за Вашето заболяване преди да започнете редовно да приемате антитромбоцитна терапия. Рисковете от приемане на лекарства трябва да бъдат оценени с ползите от него. Ето някои болести, които определено трябва да кажете на Вашия лекар, ако Ви е предписано антитромбоцитно лечение. Това е:

  • алергия към антитромботични лекарства: ибупрофен или напроксен;
  • бременност и кърмене;
  • хемофилия;
  • Болест на Ходжкин;
  • стомашна язва;
  • други проблеми със стомаха;
  • бъбречно или чернодробно заболяване;
  • заболяване на коронарната артерия;
  • конгестивна сърдечна недостатъчност;
  • високо налягане;
  • бронхиална астма;
  • подагра;
  • анемия;
  • полипоза;
  • участие в спортни или други дейности, които ви излагат на риск от кървене или натъртване.

Какви са страничните ефекти?

Понякога лекарството причинява нежелани ефекти. Не всички странични ефекти на антитромбоцитната терапия са изброени по-долу. Ако смятате, че имате такива или други неприятни усещания, уведомете Вашия лекар.

Чести нежелани реакции:

  • повишена умора (умора);
  • киселини в стомаха;
  • главоболие;
  • лошо храносмилане или гадене;
  • стомашни болки;
  • диария;
  • кървене от носа.

Редки странични ефекти:

  • алергична реакция, с подуване на лицето, гърлото, езика, устните, ръцете, краката или глезените;
  • кожен обрив, сърбеж или уртикария;
  • повръщане, особено ако повръщането прилича на утайка от кафе;
  • тъмни или кървави изпражнения или кръв в урината;
  • затруднено дишане или преглъщане;
  • трудност при произнасянето на думи;
  • необичайно кървене или синини;
  • треска, втрисане или възпалено гърло;
  • сърцебиене;
  • пожълтяване на кожата или очите;
  • болки в ставите;
  • слабост или изтръпване на ръката или крака;
  • объркване или халюцинации.

Може да се наложи да приемате антитромбоцитни лекарства до края на живота си, в зависимост от състоянието ви. За да видите съсирването на кръвта, трябва редовно да правите кръвен тест. Отговорът на организма към анти-тромбоцитната терапия трябва да бъде строго контролиран.

Информацията в тази статия е само за справка и не може да замени съвет от лекар

Антиагрегантната терапия е

Тромбоза, тромбоцити и антитромбоцитни средства.

Артериалната тромбоза, проявяваща се с патологии като инфаркт на миокарда и исхемичен инсулт, е водещата причина за смърт и увреждане в света. При образуването на кръвни съсиреци както при физиологични, така и при патологични състояния, тромбоцитите играят водеща роля. В съдовото легло те са неактивни и интактният ендотел има антитромботични свойства, тъй като освобождава вещества като азотен оксид (NO), простациклин, тъканен плазминогенен активатор (t-PA), инхибитор на тъканния фактор. Когато настъпи дефект на ендотелия или настъпи промяна в стресовото напрежение, настъпва освобождаване на тромбогенни съединения, което предизвиква коагулация (плазма) и клетъчна (тромбоцитна) хемостаза.

Адхезията на тромбоцитите към увредения ендотел възниква в резултат на взаимодействието на колаген с гликопротеинови рецептори върху тромбоцитната мембрана, където факторът на von Willebrand действа като връзка (фактор VIII). След адхезия към артериалната стена или в резултат на взаимодействието на специфични рецептори с адреналин, тромбин, серотонин, тромбоксан А2 (ТХА2) и аденозин дифосфат (ADP) активиране на тромбоцитите и агрегация.

Пуринови P2Y-рецептори, свързани с G-протеини и протеазно-активирани рецептори за тромбин (PAR) са включени в усилване на тромбоцитната агрегация. В човешкото тяло са открити няколко вида ADP-специфични рецептори, експресирани от тромбоцити. P2Y активиране12-Рецептори намаляват активността на аденилат циклаза (АС), в резултат на което количеството на сАМР се редуцира, настъпва тромбоцитна дегранулация и активиране, и евентуално образуване на тромб.

В активираните тромбоцити активността на фосфолипаза А2 (PLA2), ключов ензим в метаболизма на арахидоновата киселина, се увеличава. Циклооксигеназа тип 1 (СОХ-1) циклооксигеназа катализира превръщането на арахидонова киселина в простагландини, които след това се трансформират в TxA2. Тромбоцитите експресират специфични тромбоксанови рецептори (TPa), чието стимулиране води до повишено първично активиране на клетките, причинени от тромбин или колаген.

Тромбинът взаимодейства с тромбоцитите чрез два рецептора, активирани от протеази: PAR-1 и PAR-4. Стимулирането на тези рецептори чрез различни сигнални молекули води до активиране на фосфолипаза р и инхибиране на АС. PAR-1 е основният рецептор на човешки тромбоцити, има 10–100 пъти по-голям афинитет към тромбин в сравнение с PAR-4 и предизвиква по-бързо клетъчно активиране. Смята се, че е медиирана PAR-1 тромбоцитната активация осигурява патологично тромбообразуване, докато PAR-4 се занимава главно с поддържане на нормална хемостаза.

Крайният етап на тромбообразуване е медииран от гликопротеинови IIb / IIIa рецептори, които принадлежат към класа на интегрините (αllbp3) и са най-многобройните тромбоцитни мембранни рецептори. Взаимодействието на активирани αIIbβ3 интегрини с фибриноген и фактор на фон Вилебранд осигурява необратимо свързване на тромбоцитите към чужди повърхности и помежду им, за стабилизиране на адхезията, агрегацията и ретракцията на кръвен съсирек [2].

Лекарства, които инхибират агрегацията на тромбоцитите, ефективно предотвратяват развитието на остри исхемични събития в различни съдови басейни [1].

Класификация на антиагрегантните агенти.

Основните групи антитромбоцитни средства обикновено се разделят на 2 групи:

  1. тромбоцитни рецептори, блокиращи лекарства
    1. ADP рецепторни блокери
    2. Блокатори на рецептори на PAR
    3. гликопротеинови IIb / IIIa рецепторни блокери
  2. лекарства, които инхибират тромбоцитните ензими
    1. СОХ инхибитори
    2. PDE инхибитори

Трябва да се отбележи, че тази класификация може да бъде значително попълнена през следващото десетилетие с новите групи, описани в този пост.

Първоначалното свързване на тромбоцитите към повредена стена съд се медиира от колаген съд повърхност на тромбоцитите гликопротеин VI и интегрин α2β1, и свързването на фактор на фон Вилебранд (VWF) с повърхност на тромбоцитите гликопротеин 1Ь (GP1b-), образуващи комплекс фактори на кръвосъсирването GP1b-IX-V. Този комплекс е рецептор за други тромбоцитни лиганди (тромбоспондин, колаген и Р-селектин), аМр2 левкоцитен интегрин и прокоагулантни фактори (тромбин, кининоген, фактори XI и XII). Образуваният тромбин в коагулационната каскада е мощен тромбоцитен активатор, свързващ се към два типа рецептори: протеазно активирани рецептори за тромбинови тип 1 рецептори (PAR1) и тип 4 (PAR4).

При активирането на тромбоцитите има механизми за положителна обратна връзка, медиирани от три групи рецептори - пуриновите рецептори на ADP P2Y1 и P2Y12 (активиран ADP, освободен от тромбоцитни гранули), 5HT-серотонинови рецептори (тя също е в тромбоцитите и се освобождава, когато те се активират) и тромбоксановите рецептори на простаноида А2 (TxA)2), който се формира с участието на ензима COX-1. Връзката между тромбоцитите се осъществява с участието на фибриноген и vWF, които са свързани с активирани αIIbβ3 интегрини (има около 80,000 на всеки тромбоцит). Фиксирането на междутромбоцитните връзки се медиира и от други рецептори, включително адхезивните молекули JAM-A и JAM-C, фактора Gas6 и африн. Адхезията на моноцито и тромбоцитите се осъществява с участието на Т-селектин тромбоцити и неговия лиганд PSGL1 на повърхността на моноцитите. Активираните моноцити, тромбоцити и микрочастици образуват повърхността за образуване на тромб. Одобрените антитромбоцитни средства са показани в синьо. Антиагрегантните агенти на етапите на развитие и техните цели са маркирани в зелено. Стратегиите за създаване на нови аниагреганти са показани в червено.

AK - арахидонова киселина, EP3 - PGE2 рецептор, PDE - фосфодиестераза, PG - простагландин, PI3Kβ - фосфоинозитид 3-киназа β.

I. Блокери на тромбоцитни рецептори

а) ADP рецепторни блокери

Молекулната цел на инхибиторите на ADP рецептора е P2Y12-рецептора. Той принадлежи към класа рецептори, свързани с G-протеини и се активира от ADP. P2Y активиране12-рецептор води до инхибиране на АС и по-ниски нива на сАМР в тромбоцитите. Това от своя страна намалява фосфорилирането на VASP протеина и в крайна сметка води до активиране на IIb / IIIa рецепторите. Тяхното активиране увеличава синтеза на тромбоксан и удължава агрегацията на тромбоцитите. Така, инхибиране на P2Y12-рецепторите ще нарушат свързването на фибриногена с IIb / IIIa рецептори и проявяват антитромбоцитен ефект [1, 2].

P2Y блокери12-Рецепторите са разделени на 2 класа: тиенопиридин (тиклопидин, клопидогрел, прасагрел), които блокират необратимо рецепторите и производни на други съединения (кангрелор, тикагрел, елиногрел), които действат обратимо. Всички тиенопиридини са пролекарства, техните активни метаболити се образуват от плазмени естерази или чернодробни цитохроми [11, 12].

• Тиклопидин
Той е първото лекарство от тази група и се използва в клиничната практика от 1978 г. Тиклопидин образува четири метаболита под влияние на CYP3A4 изоензима, единият от които има фармакологична активност. Намалява ADP-индуцираната експресия на гликопротеин IIb / IIIa рецептори. Значително инхибира тромбоцитната агрегация, причинена от ADP, и също така предотвратява агрегацията под действието на колаген, тромбин, серотонин, епинефрин и PAF в ниски концентрации. Антиагрегантният ефект на тиклопидин се появява 24-48 часа след поглъщане, достига максимум след 3-5 дни, персистира 3 дни след спиране на лечението. Агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от ADP, се връща към изходните стойности само след 4-8 дни. Бионаличност - 80-90%, връзка с плазмени протеини - 98%, полу-елиминационен период - около 13 часа По време на лечението периодът на полу-елиминиране се удължава до 4-5 дни. Две трети от дозата тиклопидин се екскретира с урината, една трета от жлъчката [1, 5].

Страничните ефекти на тиклопидин, които ограничават неговата употреба, са неутропения и тромбоцитопения. Ето защо, в момента ticlopidine успешно заменят с аналози. Той причинява диспепсия, стомашно-чревни кръвоизливи, пептична язва на стомаха, левкопения, тромбоцитопения (през първите 3-4 месеца от лечението е необходимо да се извършва кръвен тест на всеки 2 седмици), повишава се активността на чернодробните ензими в кръвта [1, 8, 11].

• Клопидогрел
Друго производно на тиенопиридин, 6 пъти по-силно от тиклопидин, инхибира тромбоцитната агрегация, селективно и необратимо блокира P2Y12-рецептори. Намалява ADP-зависимата експресия на гликопротеин IIb / IIIa рецептори, което нарушава свързването на фибриногена с тях. Използва се от 1998 г. насам

Бионаличността на клопидогрел е 50%, тъй като се отделя от ентероцитите от гликопротеин Р. Свързването с плазмените протеини е 94-98%. Периодът на полу-елиминиране е 8 часа След абсорбция в червата на 85% от клопидогрел, той се хидролизира от карбоксилази до неактивен метаболит. Останалите 15% се метаболизират бързо от чернодробните цитохроми (предимно CYP2C19) в два етапа, с образуване на активен метаболит (2-оксаклопидогрел), конкурентно и необратимо блокиране на P2Y12-рецептори. Основното значение има окислението с участието на CYP2C19, като полиморфизмът на неговия ген в най-голяма степен определя индивидуалния отговор на клопидогрел. Лекарството не е рационално да се приема едновременно с блокери на калциевите канали от групата на дихидропиридин, които се окисляват от CYP3A4, както и с инхибитори на протонната помпа (ИПП), които намаляват активността на CYP2C19 (изключения са пантопразол и рабепразол). Екскретира се с урината и жлъчката [1, 12, 13].

Инхибирането на агрегацията започва 2 часа след поглъщане на клопидогрел през устата при доза от 400 mg, като максималният ефект се развива след 4-7 дни от курса на лечение в доза от 50-100 mg / ден. Агрегирането не се възстановява по време на целия период на циркулация на тромбоцитите (7-10 дни).

Възложете вътре за превенция на миокарден инфаркт, исхемичен инсулт, периферна артериална тромбоза, сърдечносъдова смърт при пациенти с атеросклероза, диабет, с повече от едно исхемично събитие в анамнезата, поражението на няколко съдови басейна. Клопидогрел предотвратява тромбоза след перкутанна коронарна интервенция, въпреки че употребата му е ограничена поради риска от кървене.

В клиничната практика има индивидуални различия между пациентите в отговор на клопидогрел. Механизмите на различните реакции към лекарството са обяснени както следва. Първо, тъй като клопидогрел се метаболизира от чернодробни цитохроми, лекарства, които се конкурират с клопидогрел за биотрансформация (например, IPP) или инхибират активността на чернодробните цитохроми, могат да намалят активността на клопидогрел. Например, редовната употреба на сок от грейпфрут (600-800 мл) може значително да намали антитромбоцитния ефект на клопидогрел. Въпреки че клиничното значение на цитохромните инхибитори в действието на клопидогрел остава под съмнение. Второ, активността на клопидогрел може да увеличи пушенето, вероятно поради индукцията на CYP1A2, метаболитен активатор на клопидогрел. Трето, често срещан е вариантът на изоформата на CYP2C19 с отслабена активност (около 30% от европейците, 40% от африканците и> 50% от азиатците), което значително намалява нивата на активния метаболит на клопидогрел. И четвърто, има доказателства, че първоначалният отговор на тромбоцитите към ADP, вероятно причинен от полиморфизма на гена на P2Y рецептора, играе важна роля в ефективността на клопидогрел.12.

Клопидогрел рядко предизвиква гастроинтестинални събития, кървене, левкопения, тромбоцитопения, кожни обриви. При пациенти с добър отговор към клопидогрел, рискът от сериозни усложнения от сърдечно-съдови заболявания е по-нисък, но рискът от кървене се увеличава [1, 5, 10, 13, 16].

• Прасугрел
Тиенопиридин, пролекарство, необратим инхибитор на P2Y12-рецептори. Въвежда се на фармацевтичния пазар през 2009 г. Отличава се с по-висока ефективност в сравнение с клопидогрел. Активните метаболити на прасугрел се образуват под влияние на чревни естерази и цитохроми на кръвната плазма и черния дроб, поради което е по-малко зависим от активността на последния. В сравнение с клопидогрел, действието на прасугрел настъпва по-бързо. В допълнение, прасагрел има по-голяма бионаличност и по-малка вариабилност на отговора към лечението при пациентите. Максималният ефект се проявява след 2 дни, след прекъсване на лечението тромбоцитите възстановяват функцията си и 2 дни.

Натоварваща доза от 60 mg прасагрел има по-изразено антиагрегантно действие, отколкото началната доза на клопидогрел 300-600 mg. Поддържащите дози прасугрел 10 mg също са по-ефективни от поддържащите дози (75 mg) клопидогрел [10].

Прасугрел е одобрен за профилактика на тромбоза при провеждане на ПКИ на пациенти с ОКС. Също така лекарството е показало своята ефективност за намаляване на риска от миокарден инфаркт. Високата антитромбоцитна активност на прасагрел е свързана със значително повишаване на риска от хеморагични усложнения. Най-висок риск от хеморагични усложнения е в подгрупите от пациенти, които преди са имали инсулт или преходна исхемична атака, както и над 75 години и с телесно тегло под 60 kg. В тази връзка се предлага поддържаща доза от 5 mg (вместо 10 mg) за пациенти с телесно тегло. <60 кг [13].

• Ticagrelor
За разлика от тиклопидин и клопидогрел, тикагрелор е циклопентил-триазолопиримидин и пряко обратим антагонист на P2Y t12-рецептори. Подобно на прасагрел, тикагрелър действа бързо и е по-силен инхибитор на тромбоцитната агрегация от клопидогрел и също води до по-нисък риск от кървене.

Ticagrelor не е пролекарство и инхибира тромбоцитите от родителската молекула, въпреки че 30-40% от неговата активност се дължи на метаболит (AR C124910XX), който се образува с участието на цитохроми CYP3A4 и CYP3A5. Лекарството обратимо свързва неконкурентния сайт P2Y12-по този начин рецепторът е алостеричен регулатор на ADP-зависимо тромбоцитно активиране. В сравнение с клопидогрел, тикагрелор свързва по-бърз, по-стабилен и предвидим ефект. В допълнение, тикагрелор инхибира обратното поемане на аденозин, т.е. повишава нивото в плазмата. Аденозинът предизвиква такива ефекти като разширяване на коронарните съдове, намаляване на исхемичното и реперфузионно увреждане, потискане на възпалителния отговор при стрес, отрицателни ромотропни и хронотропни ефекти, намаляване на гломерулната филтрация и стимулиране на белодробни С-влакна, които могат да причинят диспнея. Въпреки че тези ефекти все още предстои да бъдат проучени, те могат да допринесат за намаляване на смъртността при пациенти с ОКС, които са получили тикагрел (RCT PLATO). Аденозин също обяснява страничните ефекти на ticagrelor - екстрасистоли, повишаване на серумната концентрация на креатинина и диспнея (при 15-22% от пациентите).

Ефектът на ticagrelor се появява в рамките на 30 минути след приложението, като по този начин повече от 40% от тромбоцитите се инхибират. Максималният ефект се развива след 2 часа. Плазменият елиминационен полуживот е 8-12 h, стабилна концентрация се достига за 2-3 дни. Тъй като е обратим инхибитор на P2Y12-рецепторите, след това с премахването на лекарството, функцията на тромбоцитите се възстановява по-бързо, отколкото при приемането на тиенопиридини. Препоръчителната натоварваща доза на тикагрелор е 180 mg веднъж, като се поддържа - 90 mg 2 пъти дневно през устата.

Механизмът на действие на тикагрелор (свързва се обратимо) изисква различен подход при лечението на пациенти, които са развили кръвоизлив. Докато пациентите, получаващи аспирин или тиенопиридин, имат достатъчно тромбоцитни трансфузии, ефектите на ticagrelor и циркулиращия му метаболит не могат да бъдат елиминирани по този начин [1].

• Kangrelor
Той е аналог на АТР, обратимо блокира P2Y рецепторите.12 тромбоцитите, не изискват метаболична активация, се характеризира с кратък период на полу-елиминиране (3-6 минути), има бърз анти-тромбоцитен ефект за 60 минути. Прилага се само интравенозно. В кръвта kangrelor се дефосфорилира до неактивен нуклеозид. Kangrelor се влива във вена за спешно инхибиране на тромбоцитната агрегация при миокарден инфаркт и PCI, както и в случаите, когато е необходим кратък ефект, например при коронарен байпас [1, 9, 12].

• Елиногрел
Химически свързани със сулфонилурейни производни, обратими P2Y антагонисти12-рецептори. Не изисква метаболична активация, подходяща за перорално и интравенозно приложение. Ефектът се развива много бързо (в рамките на 20 минути), пиковата плазмена концентрация се достига след 4-6 часа, почти напълно се премахва след 24 часа. Времето на полуживот е приблизително 12 часа. Около 60% от дозата се екскретира с урината. Тъй като е производно на сулфонилурея, възможно е (но все още не е проучено) кръстосана алергия с други лекарства от тази група (антидиабетни, диуретици) [12].

б) PAR1 инхибитори

Тромбинът, който се образува по време на коагулационната каскада, е силен активатор на тромбоцитите чрез два типа рецептори, активирани от протеази, PAR1 и PAR4. Стимулирането на тези рецептори чрез различни сигнални молекули води до активиране на фосфолипаза р и инхибиране на аденилат циклаза. PAR-1 е основният рецептор на човешки тромбоцити, има 10–100 пъти по-голям афинитет към тромбин в сравнение с PAR-4 и предизвиква по-бързо клетъчно активиране. Смята се, че е медиирана PAR-1 тромбоцитната активация осигурява патологично тромбообразуване, докато PAR-4 се занимава главно с поддържане на нормална хемостаза. Следователно, блокът от PAR-1 тромбоцитни рецептори ще инхибира тяхната тромбин-медиирана активация, но не и тромбин-индуцирана активация на фибриногена, последния етап на коагулационната каскада. В момента се изучават и прилагат 2 такива антагонисти - vorapaxar и atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar е синтетичен 3-фенилпиридин, аналог на химбацин. Когато се погълне, vorapaxar бързо навлиза в кръвния поток, има висока бионаличност и дълъг полуживот (165–311 h). Елиминирането на Woxaxar се наблюдава предимно с участието на чернодробни CYP3A ензими, само 5% от vorapaxar се екскретират чрез бъбреците. Vorapaksar през първата седмица на употреба може да намали TRAP-медиирана тромбоцитна агрегация с 80%. защото има дълъг полуживот, дори след 4 седмици след прекъсване на активността на тромбоцитите на лекарството, оставащо при 50%. За разлика от други антиагрегантни агенти, vorapaxar не повлиява ADP-медиирана тромбоцитна агрегация, коагулационни параметри и време на кървене.

Vorrapaksar е одобрен от FDA за лечение на пациенти с миокарден инфаркт и периферни съдови заболявания. Лекарството е противопоказано при пациенти с инсулт, ТИА и интракраниални кръвоизливи, защото значително увеличава риска от кървене. Освен това дългият полуживот на поваксар създава проблема с неутрализирането на неговия антитромботичен ефект (докато няма специфичен антидот) [5, 7, 9].

• Atopaxar
В допълнение към основното действие, атопаксар причинява промени в експресията на основни повърхностни рецептори, включително гликопротеин IIb / IIIa, (PECAM) -1, виронектин и тромбоспондин. Премахва се главно през храносмилателния тракт, 10% от инжектираното вещество се отделя чрез бъбреците. В сравнение с поксаксар, той има много по-кратък период на полу-елиминиране в плазмата - 22-26 ч. Втората фаза на клиничните проучвания показва безопасността на атопаксар при дози от 50, 100 и 200 мг и по-нисък риск от кървене в сравнение с аспирин. Понастоящем във фаза 3 от клинични изпитвания.

Правят се опити за създаване на PAR4 антагонисти. Лекарството с кодово наименование BMS - 986120 е във фаза I на клинични проучвания. При примати той показва антитромботична ефикасност, сравнима с клопидогрел, но без да засяга хемостазата [7].

c) IIb / IIIa рецепторни антагонисти

Активирането на гликопротеин IIb / IIIa рецептори е последният общ етап на тромбоцитна агрегация. Антагонисти на гликопротеин IIb / IIIa рецептори поради краткосрочната блокада на мишени инхибират образуването на фибринови мостове между тромбоцитите. Гликопротеин IIb / IIIa рецепторните блокери могат да бъдат разделени на големи (абциксимаб) и малки (ептифибатид, тирофибан) молекули. Тяхната цел е последният етап от пътя на агрегацията на тромбоцитите, тъй като те се конкурират с фактора на von Willebrand и фибриногена за свързване с рецептора на гликопротеин IIb / IIIa.

Abciximab е хуманизирано антиген-свързващ фрагмент на моноклонални миши антитела, е цикличен хептапептид ептифибатид консервативен RGD последователност на "аргинин-глицин-аспарагин" (този имитира последователност в фибриноген), тирофибан има не-протеин природата, също имитира свързващ домен на фибриногена. Всички лекарства се прилагат само интравенозно, широко се използват при пациенти с ОКС и по време на ПКИ. В клинични проучвания при пациенти с ОКС интензификацията на антитромбоцитното лечение чрез интравенозно приложение на гликопротеинови IIb / IIIa блокери на гликопротеиновите рецептори доведе до значително (средно 21%) намаляване на риска от смърт и нефатална тромбоза, свързана с интракоронарните интервенции в сравнение с лечението с аспирин, но тези Резултатите са получени преди въвеждането на тиенопиридинови производни в клиничната практика. Понастоящем, използването на гликопротеин IIb / IIIa рецепторни блокери е ограничено до интервенционно лечение на ACS в ситуации, включващи висок риск от тромбоза или запазване на миокардна исхемия и когато е невъзможно да се извърши DAAT (стандартни DAAT схеми не са по-малко ефективни).

В допълнение към инхибирането на тромбоцитната агрегация, тези лекарства също имат антикоагулантно действие, което се проявява в удължаване на времето на съсирване, инхибиране на образуването на тромбин и намаляване на прокоагулантната тромбоцитна активност. Механизмите на антикоагулантното действие на IIb / IIIa рецепторните блокери включват предотвратяване на свързването на протромбин с IIb / IIIa рецепторите. Abciximab също се свързва с интегрини αvβ3 и αmβ2, но клиничното значение на това взаимодействие остава неясно.

Активно се проучват възможностите за фармакологични ефекти върху други гликопротеини, които регулират функционалната активност на тромбоцитите. Няколко антагонисти на фактора фон Вилебранд, инхибитори на колагеновия рецептор, гликопротеин VI и гликопротеин Ib, са в различни стадии на предклинично развитие [8, 9, 11].

• Абциксимаб
Химерни антитела, състоящи се от Fab фрагменти на миши антитела срещу гликопротеин IIb / IIIa в комплекс с константна област на човешки имуноглобулин c7E3. Необратимо блокира IIb / IIIa рецепторите на тромбоцитите (80% 2 часа след инфузията във вена). Нарушава свързването на рецепторите активатори на адхезия и агрегация - витронектин, фибронектин, фактор на фон Вилебранд и фибриноген. Антиагрегантният ефект продължава 48 часа (абциксимаб се отлага във връзка с тромбоцитите).

Abciximab се прилага непрекъснато във вена по време на коронарна ангиопластика при мъже с ACS. Лечението е най-ефективно с високо ниво на тропонини и лигандни CD40 рецептори в кръвта. При жените нивото на сърдечни тропонини се повишава в кръвта по-рядко, поради което терапевтичният ефект на абциксимаб е по-слабо изразен. За безопасна терапия се контролира активираното активирано частично тромбопластиново време (АРТТ), хематокрита, тропонина, хемоглобина и нивата на тромбоцитите.

Страничните ефекти на абциксимаб включват кървене, брадикардия, атриовентрикуларен блок, артериална хипотония, гадене, повръщане, плеврален излив, пневмония, периферни отоци, анемия, левкоцитоза, тромбоцитопения, алергични реакции (преди анафилактичен шок).

• Eptifibatid
Синтетичен цикличен пептид (6 аминокиселини с остатъка от деаминоцистеин). Обратимо блокира тромбоцитните IIb / IIIa рецептори. Агрегирането се възстановява с 50% след 4 часа след спиране на инфузията. Няма значим ефект върху протромбиновото време и aPTT. Комуникация с плазмените протеини - 25%. Повечето от бъбреците се екскретират непроменени и под формата на метаболити, периодът на полу-елиминиране е 2,5 часа, а Epifibatid се излива във вената като болус, след това се прекарва в продължение на 12-72 часа с MI и нестабилна стенокардия, както и за предотвратяване на тромботична оклузия на засегнатата артерия. и остри исхемични усложнения на PCI, включително интракоронарно стентиране. С въвеждането на ептифибатида е възможно кървене и тромбоцитопения [9, 11].

Abtsiksimab и ептифибатид са противопоказани за свръхчувствителност, кървене, мозъчно кръвообращение (включително анамнеза за), хипертония, хеморагична диатеза, васкулит, тромбоцитопения, продължителна операция и травма през предходните 1,5 месеца. Индиректните антикоагуланти се анулират 7 дни преди предвидената инфузия на абциксимаб и ептифибатид. Резистентност може да възникне поради полиморфизма на рецептора IIb / IIIa. При някои пациенти IIb / IIIa рецепторите се намират в цитоплазмата на тромбоцитите и не са достъпни за действието на абциксимаб и ептифибатид, но се активират от фибриноген и тромбин.

• Tirofiban
Това е производно на тирозин с непептидна природа. Началото на ефекта е бързо, както и неговото прекратяване. Времето на елиминиране в плазмата е около 2 часа. Той има висока специфичност за IIb / IIIa рецептори, но нисък афинитет. Екскретира непроменен с бъбреците. Ептифибатид и тирофибан се комбинират с АСК и хепаринови препарати [9, 11].

Антагонистите на IIb / IIIa за перорално приложение (хемилофибан, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) са неефективни в клинични проучвания и имат висок риск от тромбоцитопения [14].


Таблица 2. Сравнителни характеристики на гликопротеин IIb / IIIa рецепторни блокери.

II. Инхибитори на тромбоцитен ензим

а) Инхибитори на фосфодиестераза (PDE)

• Дипиридамол
Пиридопиримидиново производно, антитромбоцитна и вазодилататор. Дипиридамол инхибира тромбоцитната агрегация чрез няколко механизма: инхибира PDE, блокира обратното поемане на аденозин (който действа върху А t2-тромбоцитни рецептори и активира аденилат циклаза) и инхибира синтеза на тромбоксан А2. Инхибирайки аденозин деаминаза и фосфодиестераза III, димиридамол увеличава съдържанието на ендогенни антитромбоцитни агенти - аденозин и сАМР в кръвта, стимулира освобождаването на простациклин от ендотелните клетки, инхибира улавянето на АТР от ендотела, което води до увеличаване на съдържанието му на границата между тромбоцитите и ендотелиума. Дипиридамолът инхибира адхезията на тромбоцитите в по-голяма степен от тяхното агрегиране и удължава продължителността на циркулацията на тромбоцитите. Разширява коронарните артериоли, следователно, при пациенти с коронарен синдром, той може да провокира "синдрома на грабеж". Умерено намалява системното кръвно налягане.

Бионаличност - 37–66%, връзка с плазмени протеини - 91–99%. В черния дроб дипиридамол се превръща в неактивни глюкурониди, елиминирани от жлъчката, 20% от дозата се включва в ентерохепаталната циркулация. Периодът на полу-елиминация на лекарството в първата фаза е 40 минути, а във втория - около 10 часа, което ви позволява да го приемате само два пъти дневно (при използване на формата на модифицирано освобождаване).

Дипиридамол се предписва за лечение и профилактика на исхемични нарушения на мозъчното кръвообращение, лечение на дисциркуляторна енцефалопатия, предотвратяване на артериална и венозна тромбоза. Лекарството се използва (понякога с варфарин) за предотвратяване на следоперативни усложнения, свързани с подмяната на сърдечния клапан и за вторична профилактика на инсулт.

Най-честата нежелана реакция при употреба на дипиридамол е главоболие, по-рядко - замаяност, хипотония. Дипиридамол е противопоказан при индивидуална непоносимост, миокарден инфаркт, нестабилна ангина, атеросклероза на коронарните артерии, ХСН, аритмии, артериална хипотония, хронична обструктивна белодробна болест, нарушена функция на черния дроб и бъбреците, болести с тенденция за кървене [1, 7, 7, 4, 7

• Пентоксифилин
Оксигенилово производно на диметилксантин, структурен аналог на теобромин. Подобно на други ксантини, той инхибира фосфодиестераза III, IV и V изоензими и инхибира инактивирането на сАМР.

Натрупването на сАМР е придружено от вазодилатация, умерено повишаване на сърдечната честота, увеличаване на диурезата, намаляване на тромбоцитната и еритроцитната агрегация. Най-важният ефект на пентоксифилин е подобряването на деформативността на червените кръвни клетки. Под влияние на пентоксифилин гликолизата се активира в еритроцитите, което увеличава съдържанието на еластичните фактори. Такива фактори са дифосфоглицерат (намалява афинитета на цитроскелетния компонент на еритроцитния спектрин към контрактилния протеин актин) и АТФ (хемоглобин се свързва).

Пентоксифилин, предотвратяващ загубата на калиеви йони от еритроцитите, дава устойчивост на хемолиза. При лечението на пентоксифилин подобряването на реологичните свойства на кръвта настъпва след 2-4 седмици. Този забавен ефект се дължи на ефекта на лекарството не върху циркулиращите червени кръвни клетки, а върху клетките на еритропоезата в костния мозък.

Пентоксифилин се абсорбира добре от червата. Максималната концентрация в кръвта се записва след 2-3 часа, в черния дроб се образуват седем пептиксифилни метаболита, два от които имат антиагрегантно действие. Метаболитите се екскретират в урината. Периодът на полу-елиминиране на пентоксифилин е 1 час [1]. Основната употреба на пентоксифилин е лечението на заболявания на периферните артерии, предимно интермитентна клаудикация. По отношение на ефективността, пентоксифилин е значително по-малък от цилостазол, поради което се използва в случай на непоносимост към последния [4].

Странични ефекти на пентоксифилин при перорално приемане: загуба на апетит, гадене, диария, замаяност, зачервяване на лицето, сърцебиене, тахикардия, сънливост или безсъние, кожни алергични реакции. С интраартериална и интравенозна инфузия пентоксифилин намалява кръвното налягане. В големи дози може да предизвика кървене. Пентоксифилин е противопоказан за кървене, кръвоизлив в мозъка и ретината, инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, атеросклероза на мозъка и сърцето.

Дипиридамолът е недостатъчно изследвано лекарство. Вазодилатиращият ефект на дипиридамол е по-изразен в интактни клетки, тъй като той директно зависи от отговора към аденозин, обратното поемане на който се инхибира от дипиридамол.

CRP, С-реактивен протеин; МСР-1, моноцитен хемоаритгетен протеин 1; NF-кВ, ядрен фактор кВ; sCD40L, разтворим тромбоцитен лиганд CD40; vWF, фактор на Vllebrand.

• Цилостазол
Селективен PDE3 инхибитор. Повишаването на нивото на сАМР повишава активността на РКА, което индиректно инхибира тромбоцитната агрегация. РКА също така предотвратява активирането на леките миозинови вериги, като по този начин осигурява вазодилататорния ефект. В допълнение, повишаването на нивото на сАМР инхибира навлизането на калций в клетките, тяхната миграция, пролиферация и синтез на извънклетъчната матрица. Има антитромбоцитни, вазодилататорни и антимитогенни ефекти (инхибира пролиферацията на съдовата MMC). Потиска агрегацията на тромбоцитите по-силно от тиклопидин и аспирин.

Дозировка на цилостазол 50 и 100 mg. Бавно се абсорбира в червата и достига пикова плазмена концентрация за 2-4 часа. Активно се свързва с албумин (95%). Приемайте 30 минути преди хранене или 2 часа след това. Максималният антитромботичен ефект се развива след 3-6 часа. Метаболизира се от чернодробни цитохроми CYP3A4 и CYP2C19. Метаболитите се елиминират чрез бъбреците, елиминационният полуживот е 11-13 часа. Когато бъбречно заболяване не се изисква корекция на дозата.
Одобрено от FDA за лечение на интермитентна клаудикация, неговата употреба при инсулт и PCI се изучава.

Страничните ефекти на цитостазола - симптоми на стомашно-чревния тракт, кожен обрив, главоболие - се появяват при 15% от пациентите, което може да ги накара да спрат приема на лекарството. Цилостазол не увеличава риска от кървене и смъртност. Както и при дипиридамола, вазодилатацията ще доведе до хипотония и тахикардия [9, 10].

• Трифлузал
COX-1 инхибитор и PDE. Подобна е ефективност на аспирина за предотвратяване на съдови събития при пациенти с инфаркт на миокарда и инсулт. Лекарството все още се изучава [7].

б) Циклооксигеназни инхибитори (СОХ)

• Аспирин
Аспирин (ацетилсалицилова киселина, АСК) е най-популярното антитромбоцитно средство, предписано за профилактика на сърдечно-съдови заболявания. В продължение на повече от 50 години и до днес тя остава в основата на антитромботичната терапия. Основното предимство на лекарството е ниската цена.

Механизъм на действие
Тромбоксан А2 (TxA2) е силен про-агент и се синтезира с участието на ензима циклооксигеназа (СОХ). Аспиринът необратимо и безразборно блокира COX, ключов ензим в синтеза на простагландини и TxA2, ацетилиращ остатъка на серин в каталитичния регион на COX [10].

В тялото има две основни изоформи на COX (образувани в резултат на алтернативно снаждане) - COX-1 и COX-2 [7]. Ацетилирането се осъществява в положение на серин 529 в СОХ-1 и серин 516 в СОХ-2.

COX-1 е съставна форма и е отговорен за физиологично важните функции на простагландини (регулиране на тонуса на гладката мускулатура, секреция на слуз от стомашната стена, тромбоцитна агрегация).
COX-2 е индуцируема изоформа, която започва да работи активно в процеси като възпаление. Между другото, всички нестероидни противовъзпалителни средства са блокери на СОХ и селективното инхибиране на COG-2 е желателно за тях.

Тромбоцитите COX-1 изпълняват важна функция на синтеза на мощен проагрегат - тромбоксан А2 (чрез своя прекурсор простагландин Н2). Следователно, инхибирането на СОХ-1 ще предизвика подходящо терапевтично (в случай на антитромбоцитен аспирин) и странични ефекти. На свой ред ендотелът синтезира PG I2 - процес, който е по-малко чувствителен към аспирин и се извършва главно от COX-2. Ниските дози аспирин селективно инхибират СОХ-1, осигурявайки антитромбоцитен ефект, докато високите дози инхибират СОХ-1 и СОХ-2, като осигуряват противовъзпалителни и аналгетични ефекти. Ето защо, малки дози аспирин имат ограничен ефект върху PG I2-зависимите функции, като регулиране на кръвното налягане, бъбречна функция и взаимодействие с диуретици и ACE инхибитори. Дневна доза от 30 mg аспирин е достатъчна за успешно потискане на синтеза на TxA2 за 1 седмица [1, 2, 10, 12].

Намаляването на синтеза на тромбоксан А2 настъпва постепенно, тъй като ензимът е блокиран във всички тромбоцити. Чрез намаляване на синтеза на тромбоксан А2 се намалява активирането на тромбоксановите А рецептори.2 и простаноидни тромбоцитни рецептори. Максималният ефект се постига, когато се приема аспирин в доза от 75-100 mg, по-нататъшно увеличаване на дозата не води до увеличаване на ефекта. Тъй като аспиринът блокира само СОХ, той не елиминира активирането на тромбоцитите от АДФ и тромбина [8].

Терапевтичният ефект на аспирина се осигурява не само чрез инхибиране на синтеза на тромбоксан А2 в тромбоцитите, но също и от другите му свойства - намаляване на синтеза на провъзпалителни цитокини, ROS и растежни фактори, повишена фибринолиза и инхибиране на коагулацията. Тези ефекти са зависими от дозата [12, 13].

Аспиринът се абсорбира бързо чрез пасивна дифузия в храносмилателния тракт. Бионаличността е 45-50% и остава на това ниво дори при многократен прием, но е значително по-малка в лекарствени форми с черупка, която се разтваря в червата. Максималната плазмена концентрация настъпва след 30 минути (и след 4 часа в Лек. Образува с черупка). Тъй като АСК блокира необратимо ензима, той ви позволява да го приемате веднъж дневно, въпреки бързия период на полу-елиминиране (15-20 минути). Възстановяването на тромбоцитната функция след отнемане на аспирина е пряко свързано с продължителността на живота на тромбоцитите в кръвта (защото аспиринът блокира необратимо ензима). Ежедневно мегакариоцитите генерират около 10-12% от новите тромбоцити, така че на практика първоначалното ниво на хемостаза може да се възстанови след 2-3 дни след последната доза аспирин при пациенти с нормална CMC функция, въпреки че това време може да варира. Бързото нарастване на тромбоцитите се наблюдава при някои про-възпалителни състояния (като ACS и диабет), които могат да обяснят по-специално феномена на резистентност към аспирин. Това може да се противодейства с приемането на аспирин 2 пъти на ден вместо веднъж дневно, въпреки че все още не е доказано дали тази стратегия може действително да подобри реакцията към аспирин при пациенти с диабет [12].

Странични ефекти
Стомашно-чревното кървене е основният страничен ефект на аспирина, въпреки че този риск може да бъде намален чрез приемане на IPP. При някои пациенти съществува проблем с резистентността към аспирин [10, 13].

взаимодействие
Едновременното назначение заедно с други НСПВС (ибупрофен, напроксен) може да намали ефективността на аспирина поради конкуренцията за свързване към активния център на COX-1 [10].

Клинична ефикасност
Дългосрочната ефикасност на аспирина в превенцията на сърдечносъдови заболявания при пациенти с висок атеротромботичен риск е добре проучена.

Аспиринът намалява риска от сърдечносъдови събития с 22%, включително смъртността. С ACS, аспиринът е терапия от първа линия, намалявайки смъртността с 23% за 5 седмици. Освен това, аспиринът има вторична профилактика на ИМ, намалявайки относителния риск от ИМ с 25% [11]. Пациентите с ОКС се препоръчват да дъвчат 150-325 мг аспирин за по-бързо начало на ефекта. Няма разлика между ефекта на ниски и високи дози аспирин при пациенти, подложени на ACS, но ниските дози (80-100 mg) причиняват кървене много по-рядко. Аспиринът може също да се прилага интравенозно в малки дози, ако е получено разрешение за такъв начин на приложение [12].

Клиничните проучвания показват значително подобрение в прогнозата на пациенти със стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС) при лечението на аспирин в сравнение с плацебо, намаляване на смъртността и риск от ИМ при пациенти с нестабилна стенокардия, смъртност от съдови усложнения при остър ИМ. Потвърдена е ефективността на малки (от 75 до 150 mg дневно) дози на АСК за първична и вторична профилактика на атеротромботични усложнения.

Досега Аспиринът е първият антитромбоцитен агент при лечение на пациенти със стабилна коронарна болест на сърцето и задължителен компонент на двойна антитромбоцитна терапия (DAT) при остри коронарни синдроми (ACS) и след пластика и стентиране на коронарните артерии. Въпреки това, на фона на употребата на ASK, висок остатъчен риск от интраартериална тромбоза продължава поради възможна резистентност към аспирин, както и прекомерна тромбоцитна активност, която се поддържа независимо от TXA2 механизми [2].

Ниски дози аспирин в комбинация с P2Y блокери12-рецепторите са в основата на антитромботичната терапия за ACS и ACS / PCI [6]. Антитромбоцитната терапия също намалява сърдечносъдовите събития при пациенти с МИ (с 25-30%). Степента на ефекта е приблизително еднаква за дози от 50 mg до 1500 mg, докато токсичността (например повишен риск от стомашно-чревно кървене) зависи от дозата.

Аспирин (50-350 mg на ден) се препоръчва от американските указания за инсулт като първоначална мярка за вторична профилактика на исхемичен инсулт и TIA (препоръчителен клас IA). Също така е възможно да се комбинира аспирин с дипиридамол (200 mg на ден) като алтернатива (клас IB) [5].

Антагонисти на тромбоксан А рецептори2.

Като се има предвид, че аспиринът инхибира само синтеза на TxA2, други варианти на активиране на тромбоксановите рецептори остават такива съединения като ендопероксиди, простаноиди и изопростати, които се синтезират чрез СОХ-независими пътища. Въз основа на това инхибирането на тромбоксановите рецептори директно върху тромбоцитите би било по-изгодна стратегия. Друго предимство на TR рецепторните блокери ще бъде запазването на функцията на COX-2 в ендотелиоцитите, в резултат на което производството на простациклин няма да бъде нарушено [13].

През последните години бяха разработени няколко антагонисти на тромбоксановите рецептори: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (сулотробан), S-18886 (тератубан), Bay U3405 (раматробан), BM13505 (далтробан) и TR-рецепторни блокери, допълнително инхибиране на TxA2-синтаза (пикотамид, чангрел и EV-077). Въпреки добрите резултати в проучванията на началните фази, антагонистите на TR рецептор не са били достатъчно ефективни при по-големи проучвания. Антитромботичната, кардиопротективната и антиатерогенната активност на тези вещества, доказана в експеримента, не е потвърдена в клинични проучвания [2]. Така че никой от инхибиторите на ТР рецепторите не се оказа по-ефективен от аспирин в първичната и вторичната профилактика на сърдечно-съдовите заболявания.

• Terutroban е обратим селективен инхибитор на TxA рецепторите2 - при лабораторни животни е предизвикано дозо-зависимо увеличение във времето на образуване на тромб, но това не е довело до намаляване на областта на миокарден инфаркт в исхемично-перфузионния модел. Клиничните предимства на teterroban по отношение на ефикасността или безопасността (повишен риск от кървене) в сравнение с лечението с аспирин също не успяха да докажат. Два нови инхибитора на тромбоксановите рецептори (Z-335 и BM-573) са на различни етапи на предклиничното изследване, а перспективите за тяхното клинично приложение все още не са известни [2, 5, 7].

Пикотамид също е обещаващо лекарство, намалява смъртността при пациенти с диабет и заболявания на периферните артерии в продължение на 2 години, без да увеличава риска от кървене.

Ридогрел не е по-ефективен от аспирин при ACS и MI. EV-077 показва значително намаляване на активността на тромбоцитите при здрави доброволци и диабетици, сега е в клинични проучвания във Фаза 2 [8].

Двойна антитромботична терапия (DAT или DAAT, двойна антитромбоцитна терапия DAPT)

Днес съществуват определени клинични ситуации, характеризиращи се с висок риск от тромботични усложнения и изискващи употребата на комбинация от антитромботични лекарства, като комбинацията от АСК и лекарства от групата на антагонисти на рецептора на P2Y има най-голямо доказателство.12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел и др.). Тази комбинация е особено ефективна при пациенти с остър коронарен синдром, както и при пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция. Сред всички възможни варианти в клиничната практика, комбинацията от АСК и клопидогрел се използва широко като най-изследваната и достъпна. Използването на тази конкретна комбинация е посочено от термина "двойна антитромботична терапия", който днес е в основата на лечението на пациенти с ОКС и тези, които са подложени на ПКИ.

Огромен брой тестове показват, че комбинацията от аспирин с антагониста P2Y12-рецепторът има по-изразен анти-тромбоцитен ефект от аспирина. Това доведе до масово използване на клопидогрел. Освен това при DAT се използват прасагрел и тикагрелор, те имат по-голям ефект, макар и по-висок риск от кървене. Клиничната полза от гликопротеиновите IIb / IIIa рецепторни блокери в тази комбинация е под въпрос и те се използват по-скоро като средство за спешна терапия и за PCI. В комбинация с аспирин, ворапаксар е показал своята ефективност, но употребата му е ограничена поради сериозно повишаване на риска от кървене [11].

Съвременните международни насоки препоръчват добавяне на инхибитори на протонната помпа (ИПП) към DAN, които намаляват хеморагичния риск при пациенти с анамнеза за кървене от горния GI тракт. Препаратите от тази група са необходими и за хора с няколко рискови фактора за развитие на кървене в стомашно-чревния тракт, които изискват анти-тромбоцитна терапия. Резултатите от наскоро публикуван мета-анализ на наблюдателни проучвания и данни от специален анализ на рандомизирани контролирани проучвания показват, че приемането на IPP намалява риска от кървене с 41% и риска от смърт с 18% в сравнение с липсата на лекарства в тази група.

Въпреки това, ИПП могат да повлияят на тежестта на антитромбоцитния ефект на клопидогрел, намалявайки образуването на неговия активен метаболит. FDA и EMA издадоха предупреждения относно потенциалните клинични ефекти на PPI и техните фармакокинетични взаимодействия. По-голямата част от пациентите, включени в мета-анализа, приемат омепразол, който е най-силният инхибитор на CYP2C19 сред IPP [10].

Добавяне на трето лекарство
Въпреки изразения антиагрегиращ ефект на DAT, увреждането на исхемичния орган продължава да се развива при някои пациенти, което налага блокиране на други начини за активиране на тромбоцитите. Най-важното съединение за активиране на тромбоцитите е тромбин. Важно е нивата на тромбина да останат повишени след ACS и по този начин да блокират ефекта на тромбина е важна стратегия за намаляване на сърдечносъдовите събития при пациенти, получаващи DAT. Има два подхода: индиректна модулация на ефектите на тромбина от блока на PAR-1 рецепторите и директно инхибиране на тромбин или тромбин и други фактори над коагулационната каскада. Индиректни тромбинови инхибитори се използват дълго време. от ерата на антагонисти на витамин К, които, въпреки очевидната си ефикасност, имат редица съществени недостатъци. Появата на НАОК вдъхна нов живот в тази посока, по-специално в определени ситуации са възможни комбинации от DAT и ривароксабан [8].

Таблица 3. Препоръки ESC 2017 за DAPT.

Прочетете повече за DAT в последното ESC ръководство [15].

Профилактика и лечение на кървене

Ключова стратегия за предотвратяване на кървенето е индивидуализираната терапия, която включва оценка на рисковите фактори за кървене, пътя на достъпа, селекцията на дозата, използването на IPP и правилния избор на P2Y инхибитор.12-рецептори [15].

Поради изразените и убедителни антитромботични ефекти на инхибиторите на P2Y12-Все по-често се предлагат рецептори за спиране употребата на аспирин след острата фаза на заболяването и продължават да използват само прасугрел или тикагрел като монотерапия. Ефективността на P2Y блокерите12-рецептори при вторичната превенция на исхемични събития е по-висок аспирин, макар и по-нисък от комбинацията [8].

Обсъжда се съвместното използване на фибринолитици и аспирин - тази комбинация не увеличава риска от тромбоза и предотвратява кървенето по време на операции при пациенти с висок риск от кървене. При тежко кървене и неефективност на традиционните мерки може да се използва рекомбинантен фактор VII, въпреки че това може да доведе до повишен риск от образуване на кръвни съсиреци, особено при пациенти със съдови заболявания [10].

Мониторинг на антитромбоцитната терапия

Важен въпрос е необходимостта от наблюдение на пациенти, приемащи антитромбоцитни средства. Това може да бъде полезно за коригиране на дозата на антитромбоцитни средства и намаляване на риска от усложнения. За да се оцени ефективността и безопасността на антитромботичната терапия, се предлага използването на различни методи, като следните са най-честите:

  • определяне на агрегацията на тромбоцитите по оптичен метод съгласно Born в присъствието на агонисти - ADP и арахидонова киселина;
  • нощни “бързи” тестове: система PFA-100 (функционален анализатор на тромбоцитите), VerifyNow, тромбоцити;
  • определяне на стабилен метаболит ТХА2 -11-дехидротромбоксан В2 в урината.

Според съвременните клинични препоръки и консенсуса на специалистите, тестването на PAF (тромбоцитна агрегационна способност) може да се препоръча при пациенти, получаващи DAT в редица клинични ситуации. Въпросът за възможността, необходимостта и ефективността на контрола на ФЗТ във всички без изключение лица, получаващи антитромбоцитна терапия, остава въпрос на проучване.
Оптичната агрегометрия все още е „златният стандарт“ на оценките на FAT, въпреки сложността, цената и липсата на възпроизводимост между различните оператори и реагенти. Този метод се използва за оценка на ефекта на ASC, P2Y блокерите.12 Рецептори на GP IIb / IIIa и инхибитори.

Методът на ОА се основава на in vitro стимулиране на активирането на тромбоцитите в присъствието на агрегиране на агонисти (ADP, арахидонова киселина, колаген, адреналин). Активирането на тромбоцитите води до образуване на тромбоцитни агрегати и увеличаване на пропускливостта на плазмената проба, което се оценява чрез фото спектрометър. Създателите на съвременни търговски агрегатори правят опити да преодолеят недостатъците на този метод. Изследователските методи на PAF могат да се използват за идентифициране на пациенти с висок риск, но тяхното използване за персонализиране на антитромбоцитната терапия изисква по-нататъшно проучване, включително в мащабни проучвания [15]. Разработени са и са налични редица „нощни“ „бързи“ (експресни) оценки на PAF, сравними в техните възможности с оптична агрегометрия (ОА) (например, нивото на инхибиране на тромбоцитите, определено от ОА корелира с резултатите, получени чрез VerifyNow P2Y12) и поточна цитометрия, и помежду си. Много по-подробно за контрола на антитромботичната терапия при източник 3.