Употребата на Dabigatran при лечение на остра венозна тромбоза

Дабигатран е антикоагулант, който има директен ефект.

Има търговското наименование Прадакса. Международното непатентно наименование е дабигатран етексилат.

Този инструмент най-често се използва в общата хирургия за лечение на тромботични състояния от различен произход, както и за предотвратяване на тромботични и тромбоемболични патологии и пред-инсултни състояния.

Фармакологично действие

Дабигатран (Dabigatran) е включен в групата на агентите, които имат инхибиторен ефект срещу тромбин. Основният компонент на лекарството е дабигатран етексилат. Този компонент се нарича пролекарство с нискомолекулен тип. Той няма фармакологична активност.

По време на прилагането на този агент основното вещество се абсорбира бързо и чрез хидролиза, която се катализира от естерази, тя се превръща в дабигатран.

Инструментът се отнася до лекарства, които инхибират тромбин, който има активни, конкурентни и обратими ефекти. Основното му влияние се проявява в състава на кръвната плазма.

По време на каскадния процес на коагулативно действие, тромбин (серинова протеаза) превръща фибриногена в фибрин.

В резултат на намаляване на активното състояние на тромбина се предотвратява тромб. Самият Dabigatran има инхибиторен ефект върху свободния тромбин, фибрин-свързващ тип тромбин и също така засяга агрегацията на тромбоцитите, която се причинява от тромбина.

Фармакокинетични свойства

Лекарството има следните фармакокинетични свойства:

1. Засмукване. Когато лекарството се използва орално в кръвната плазма, се наблюдава моментно повишаване на нивото на концентрация с постигане на Cmax от 30 минути до 120 минути. След като дабигатран достигне максималното си ниво на концентрация, настъпва неговото биекспоненциално намаляване. В резултат на това крайният полупериод на концентрация на активното вещество при младите хора е от 14 до 17 часа, а при възрастни - от 12 до 14 часа. Индексът на абсолютна бионаличност на дабигатран етексилат е 6,5%.
2. Оттегляне. Основното ниво на елиминиране на лекарството се случва през бъбреците, почти 85%. Чрез бъбреците средствата се екскретират непроменени. Заедно с изпражненията, около 6% от приложената доза от лекарството се екскретира. В следващите 168 часа след прилагане на лекарството, общата радиоактивност се елиминира в рамките на 88-94% от общата приложена доза.

Форма и компоненти за освобождаване

Dabigatran лекарство се предлага в капсулна форма, продълговати, непрозрачен цвят. Тялото на капсулата е направено в кремав цвят и има маркировка за дозиране "R 75" или "R 110".

Над него има покритие със светло син цвят, което показва символиката на производителя Beringer Ingelheim. В капсулите има жълти пелети.

1. Основният компонент е дабигатран етексилат. В една капсула с марка "R75" съдържанието му е 86,48 mg. В капсулата с марка "R110" съдържанието му достига 126.83 mg.
2. Допълнителни компоненти са акациева гума, винена киселина (от груб тип под формата на кристали или прах), малко количество хипромелоза, диметикон, както и талк, и хипролоза.
3. Компонентите, които са част от черупката, са карагенан (E407), калиев хлорид, титанов диоксид (E171), индиго кармин (E132), залез с жълто (E110), хипромелоза, вода в пречистена форма.

Обхват на приложение

Дабигатран се предписва при следните условия:

• по време на профилактично лечение на венозна тромбоемболична болест при пациенти след ортопедични хирургични интервенции;
• за превенция на инсулт и тромбоемболична болест на системния курс;
• за лечение на тромбоза на дълбоко лежащи вени, както и за тромбоемболично заболяване на белодробната артерия, се използва за профилактична терапия за намаляване на смъртността при тези патологии;
• за профилактично лечение на тромбозна болест на дълбоки вени с рецидивиращ курс.

Лекарството е опасно: противопоказания и "странични ефекти"

Dabigatran има голям брой противопоказания и възможни нежелани реакции. Това лекарство не се препоръчва за употреба в следните ситуации:

• при наличие на бъбречна недостатъчност с тежка;
• различни лезии на вътрешните органи, дължащи се на тежко кървене, както и инсулт с хеморагичен характер;
• наличието на кървене на активните видове, както и диатеза с хеморагичен ход, проблеми на хомеостазисния процес от спонтанен или фармакологично индуциран тип;
• ако има висок риск от тежко кървене, което е свързано с язва на стомаха и червата, вследствие на злокачествени неопластични процеси и лезии, скорошно увреждане на мозъка или увреждане на гръбначния стълб;
• ако наскоро пациентът е претърпял операция на мозъка или гръбначния мозък или офталмологична хирургия;
• пациентът има анамнеза за скорошно вътречерепен кръвоизлив;
• ако има или се подозира разширяване на езофагеалните вени, наличието на вродени артериовенозни нарушения, съдови аневризми или големи интравертебрални или интрацеребрални съдови патологии;
• в нарушение на функционирането на черния дроб и бъбреците;
• възраст до 18 години;
• възрастова категория на хората на 75 и повече години;
• ако има протезна сърдечна клапа;
• Свръхчувствителност към активния компонент.

В допълнение, лекарството трябва да се използва с повишено внимание при следните показания:

• с телесно тегло на пациента под 50 килограма;
• едновременно прилагане на инхибитори с Р-гликопротеин;
• при наличие на вродени или придобити заболявания, свързани с нарушено съсирване на кръвта;
• с бактериален ендокардит;
• с езофагит, гастрит или гастроезофагеална рефлуксна болест.

Странични ефекти

Сред страничните ефекти са следните състояния:

• състояние на анемия и тромбоцитопения;
• понякога хематоми, тежко кървене от рани, кървене от носа, повишено изтичане на кръв от стомаха и червата, ректално кървене, кървене с хемороидален характер, поява на кожен хеморагичен синдром, хематурия, хемартроза;
• абнормна чернодробна функция;
• поява на хипербилирубинемия;
• понякога хемоглобинът и хематокритът могат да намалят.

Няма проучвания за това дали Dabigatran може да се използва по време на бременност. Но все пак, много експерти не препоръчват приемането на това лекарство на бременни жени, тъй като съставните му компоненти могат да имат токсичен ефект върху плода.

Кърменето по време на лечението с помощта на лекарството трябва да спре. Компонентите могат да бъдат включени в млякото.

Как да използвате лекарството: дозировка и режим

Капсулите на лекарството се приемат през устата. На ден трябва да вземете 1 или 2 пъти. Можете да приемате преди хранене или след хранене, капсули, измити с малко количество вода.

Как да извадите капсулите от блистера:

• капсулите трябва да се отстранят от блистера, фолиото да се отлепи;
• Не притискайте капсулите от фолиото;
• фолиото трябва да се отстрани, за да можете лесно да отстраните капсулата.

Дозировка в зависимост от целта на терапията и свързаните с нея рискове:

• При профилактично лечение на тромбоза при пациенти след ортопедична хирургия се препоръчва да се приемат 220 mg от лекарството 1 път на 24 часа. На ден се приемат по 2 капсули по 110 mg.
• При профилактично лечение на инсулт и тромбоемболия със системен курс, лекарството се приема в доза от 300 mg на ден. На всеки 12 часа трябва да приемате 2 капсули с доза от 75 mg. Терапията продължава до живот.
• За дълбока венозна тромбоза и заболяване на белодробната артерия, 300 mg от лекарството трябва да се приема на ден. На всеки 12 часа трябва да приемате 2 капсули с обем 75 mg. Продължителността на терапията е шест месеца.
• В случай на тромботично заболяване на дълбоки вени с повтарящ се характер, 300 mg от лекарството трябва да се приема ежедневно. На всеки 12 часа приемайте по 2 капсули с обем 75 mg всеки. Терапията продължава цял живот.

Препоръчваме да изучавате - обратна връзка от експерти

От прегледите на лекари, които използват в практиката на Dabigatran.

Dabigatran или Pradaksa е антикоагулант, който има ефективен ефект при лечението на тромбоза и тромбоемболични заболявания. Вярвам, че този инструмент има добър ефект и винаги носи положителен резултат.

Често предписвам на пациенти с тежки форми на дълбока венозна тромбоза и тромбоемболия. Много от тях отбелязват, че почти от първите дни на употреба тяхното състояние на здраве се е подобрило значително. Въпреки това, този наркотик има голям брой противопоказания и странични ефекти, които могат да причинят сериозно увреждане на здравето.

Специалист по флеболог

Често предписвам Dabigatran на пациентите си. Според мен това е едно от ефективните лечения на тромбоза и тромбоемболични заболявания.

Тя значително улеснява протичането на остри форми на патологии, намалява възпалението, болката. Все пак, това лекарство има много противопоказания и странични ефекти, така че трябва да се приема с изключително внимание и само според показанията на лекаря.

Ръководител на интензивното отделение

От практиката на прилагане

Пациентите приемат думата.

След пълен преглед от флеболог, бях диагностициран с дълбока венозна тромбоза с рецидивиращ курс. За мен, лекарят предписа лекарството Dabigatran.

На ден вземам 300 мг от това лекарство. Курсът на лечение е доживотен. След като започнах да приемам това лекарство, състоянието ми се подобри много, а болката и дискомфортът изчезнаха.

Галина, 57 години

Вече имах тромбоза и тромбоемболизъм. След консултация и преглед, лекарят предписва да се Dabigatran. На ден вземам по 2 капсули в 110 mg. Курсът на лечение е 6 месеца. През този период забелязах положителни резултати. Състоянието ми стана много по-добро, възпалението изчезна, силна болка изчезна. Започнах да се чувствам много по-лесно.

Константин, 62 години

Ценови хапки

Цената на пакет Dabigatran с 60 капсули от 110 mg е около 2800-3000 рубли, за пакет с 10 капсули 75 mg 100-1200 рубли и с 30 капсули 150 mg 1400-1700 рубли.

Аналози на Dabigatran, които могат да бъдат заменени от лекарството, ако е необходимо, или при липса на лекарство в ateca:

Инструкции за употреба на лекарства, аналози, прегледи

Инструкции от pills.rf

Главно меню

Само най-актуалните официални инструкции за употреба на лекарства! Инструкции за лекарства на нашия сайт се публикуват в непроменена форма, в която са прикрепени към лекарствата.

Дабигатран етексилат *

ЛЕКАРИ ОТ ПРИЕМНИТЕ ПРАЗНИЦИ се приемат за пациент само от лекар. ТОЗИ УКАЗАНИЯ САМО ЗА МЕДИЦИНСКИ РАБОТНИЦИ.

Описание на активното вещество Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Формула: C34H41N7O5, химично наименование: N - [[2 - [[[4 - [[[(хексилокси) карбонил] амино] иминометил] фенил] амино] метил] -1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил-] Метансулфонат на N-пиридинил-бета-аланин етилов естер.
Фармакологична група: хематотропни агенти / антикоагуланти.
Фармакологично действие: антикоагулант, антитромботичен.

Фармакологични свойства

Дабигатран етексилат е антикоагулант, пряк инхибитор на тромбина. Дабигатран етексилат е не-фармакологично активен, нискомолекулен прекурсор на активната форма на дабигатран. При поглъщане на дабигатран, етексилатът се абсорбира бързо в стомашно-чревния тракт и в резултат на хидролизата, която се катализира от естеразите, се превръща в плазмата и черния дроб в дабигатран. Дабигатран е основното активно вещество в серума, което мощно, конкурентно, обратимо инхибира тромбина. Инхибирането на активността на тромбин (серин протеаза) предотвратява образуването на кръвен съсирек, тъй като тромбинът превръща фибриногена в фибрин в процеса на коагулационна каскада. Дабигатран инхибира фибрин-свързващия тромбин, свободния тромбин и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация. Антикоагулантната активност и антитромботичният ефект на дабигатран е потвърдена в експериментални проучвания върху различни модели на ex vivo тромбоза и in vivo. Показана е пряка връзка между тежестта на антикоагулантния ефект и концентрацията на дабигатран в серума. Дабигатран удължава времето на коагулация на екарин, тромбиновото време, активираното парциално тромбопластиново време.
Когато лекарството се приема орално, се отбелязва дозо-зависимо бързо увеличаване на съдържанието му в серума и площта под кривата концентрация-време. Максималната концентрация на дабигатран етексилат се достига в рамките на 30 - 120 минути. Когато се достигне максималната концентрация, серумните нива на дабигатран намаляват биекспоненциално, крайният полуживот е приблизително 11 часа. Крайният полуживот при многократна употреба на лекарството е приблизително 12 - 14 часа. Времето на полуживот не зависи от дозата. Ако бъбречната функция е нарушена, елиминационният полуживот се удължава. Абсолютната бионаличност на дабигатран при прием на дабигатран етексилат в капсули, покрити с хипромелоза, е около 6,5%. Храната не влияе на бионаличността на лекарството, но времето за достигане на максималната концентрация се увеличава с 2 часа. Скоростта на абсорбция на лекарството се намалява, когато се използва дабигатран етексилат при пациенти от 1 до 3 часа след операцията. Анестезия, пареза на стомашно-чревния тракт, хирургична намеса могат да бъдат важни за забавяне на абсорбцията на лекарството. Обикновено, намаление на скоростта на абсорбция на лекарството се наблюдава само в деня на операцията. По-нататъшно усвояване на дабигатран става бързо, максималната концентрация се достига 2 часа след поглъщане. Свързани с плазмените протеини с 34 - 35%. Обемът на разпределение на дабигатран е 60 - 70 литра. Дабигатран етексилат в процеса на хидролиза под действието на естеразата напълно и бързо се превръща в дабигатран, който е основният активен метаболит в кръвния серум. След конюгиране на дабигатран се образуват 4 фармакологично активни изомери на ацилглюкурониди: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О. Други метаболити се определят само чрез използването на високо чувствителни методи. Дабигатран се екскретира непроменен, главно (85%) от бъбреците, 6% се екскретира от червата. След 168 часа след приложението на маркирания радиоактивен медикамент, 88 - 94% от дозата се елиминира от организма. Пациентите в напреднала възраст, стойностите на площта под кривата на концентрацията са времето и максималната концентрация е по-висока от тази на младите хора съответно с 40-60% и 25%. Тези промени са свързани с свързано с възрастта намаляване на креатининовия клирънс. Когато функционалното състояние на бъбреците е нарушено, площта под кривата на концентрацията - времето и времето на полуживот се увеличават в зависимост от креатининовия клирънс.

свидетелство

Терапия на белодробен тромбоемболизъм или / и остра тромбоза на дълбоките вени и превенция на смъртните случаи от тези заболявания; превенция на системния тромбоемболизъм, инсулт и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с предсърдно мъждене; профилактика на венозен тромбоемболизъм при пациенти след ортопедични операции; превенция на белодробна емболия или / и повтарящи се дълбоки венозни тромбози и смъртни случаи от тези заболявания.

Методът на приложение на дабигатран етексилат и дозата

Дабигатран етексилат се приема през устата. Дневната доза е 110-300 mg, в зависимост от доказателствата; лекарството се приема 1 - 2 пъти дневно; схемата на лечение и продължителността на употреба зависи от клиничната ситуация и показанията. Ако е необходимо да се споделят дабигатран етексилат и активни инхибитори на P-гликопротеин (хинидин, амиодарон, верапамил), както и при умерено увреждане на функционалното състояние на бъбреците (с креатининов клирънс 30-50 ml / min), при пациенти над 75-годишна възраст или в анамнеза при стомашно-чревно кървене трябва да се коригира режимът на дозиране. Преходът от употребата на дабигатран към парентерално приложение на антикоагуланти и обратно, както и от употребата на дабигатран етексилат към приема на антагонисти на витамин К и обратно, трябва да се извършва по специална схема в зависимост от клиничната ситуация и показанията.
Използвайте дабигатран етексилат с повишено внимание, когато състоянията са с повишен риск от кървене. Когато приемате дабигатран, възможно е кървене от всякаква локализация. Намаляване на хемоглобина или хематокрита в кръвта, понижаване на кръвното налягане са основание за търсене на източник на кървене. За да се открие прекомерната антикоагулантна активност на лекарството, е необходимо да се приложат тестове за определяне на времето на тромбин или екаринов. Когато тези тестове не са на разположение, е необходимо да се използва тест за определяне на активираното парциално тромбопластиново време.
Приемането на дабигатран етексилат трябва да бъде отменено с развитието на остра бъбречна недостатъчност.
Намаляване на бъбречната функция (с креатининов клирънс 30-50 ml / min), възраст над 75 години, комбинираната употреба на P-гликопротеинов инхибитор може да доведе до повишаване на серумното ниво на лекарството. Наличието на тези фактори (дори един) може да увеличи риска от кървене.
Не се препоръчва употребата на дронедарон и дабигатран заедно.
Съвместното използване на дабигатран етексилат и следните лекарства може да повиши риска от кървене: производни на хепарин, нефракциониран хепарин (с изключение на дозите, необходими за поддържане на проходимостта на артериалния или венозния катетър), натрий на фондапаринукс, нискомолекулни хепарини, гликопротеин GP IIb блокери и диетични лепила. инхибитори на ticagrelor, декстран, тиклопидин, ривароксабан, Р-гликопротеин (такролимус, итраконазол, циклоспорин, нелфинавир, ритонави) Саквинавир), антагонисти на витамин К, други антикоагуланти, антитромбоцитни средства (включително аспирин и клопидогрел), нестероидни противовъзпалителни лекарства, селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина.
С повишен риск от кървене (например при скорошна травма, биопсия, бактериален ендокардит) е необходимо да се следи състоянието на пациента за своевременно откриване на признаци на кървене.
Употребата на фибринолитични средства може да се разглежда само при нормални стойности на тромбин, време на екариновото съсирване, активирано парциално тромбопластиново време.
Пациентите, които получават лекарството, увеличават риска от кървене по време на инвазивни процедури или хирургични операции. Следователно, дабигатран етексилат трябва да бъде премахнат най-малко един ден преди отглеждането им. Преди извършване на обширни операции, които изискват пълна хемостаза, или при пациенти с повишен риск от кървене, лекарството трябва да се преустанови 2-4 дни преди операцията. Трябва да знаете, че клирънсът на дабигатран може да бъде удължен в случай на бъбречна недостатъчност. Дабигатран етексилат е противопоказан при тежка бъбречна недостатъчност (с креатининов клирънс под 30 ml / min), но ако лекарството все още се използва, то трябва да бъде отменено поне 5 дни преди операцията. При спешна операция приемането на дабигатран етексилат трябва временно да се преустанови. Препоръчва се хирургична интервенция да се извърши не по-рано от 12 часа след последната доза дабигатран етексилат, ако има такава възможност. Рискът от кървене се увеличава, ако операцията не може да се забави. В този случай, оценете съотношението между необходимостта от спешна интервенция и риска от кървене.
Процедури като спинална анестезия могат също да изискват пълно възстановяване на хемостазата. При повтаряща се или травматична спинална пункция и продължителна употреба на епидурален катетър, рискът от развитие на епидурален хематом или гръбначно кръвотечение може да се увеличи. Първата доза от лекарството не трябва да се използва до 2 часа след отстраняването на катетъра. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани, за да се изключи неврологичните симптоми, които могат да бъдат причинени от епидуралната хематом или гръбначния кръвоизлив.
Дабигатран етексилат се използва с повишено внимание при водачи на превозни средства и хора, чиито професии са свързани с повишена концентрация и психомоторна скорост.

Противопоказания

свръхчувствителност; хеморагична диатеза; клинично значимо активно кървене; спонтанно или фармакологично предизвикано увреждане на хемостазата; тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml / min); увреждане на органи в резултат на клинично значимо кървене (включително хеморагичен инсулт в рамките на шест месеца преди началото на лечението); наличието на злокачествени тумори с висок риск от кървене; значителен риск от голямо кървене от скорошни или вече съществуващи язви на стомашно-чревния тракт; неотдавнашна гръбначна или мозъчна операция или офталмологична хирургия, скорошно вътречерепен кръвоизлив, скорошно увреждане на гръбначния мозък или мозъка; вродени артериовенозни дефекти; васкуларни аневризми или големи интрацеребрални или интравертебрални съдови разстройства; подозрение или наличие на разширени вени на хранопровода; споделяне на кетоконазол за системна употреба, итраконазол, циклоспорин, дронедарон, такролимус; използването на други антикоагуланти, включително нискомолекулни хепарини (далтепарин, еноксапарин и други), нефракциониран хепарин, перорални антикоагуланти (ривароксабан, варфарин, апиксабан и други), хепаринови производни (фондапаринукс и други), с изключение на причината за причината за причината за причината за прехвърлянето на шифъра в случай на използване на нефракциониран хепарин в дози, които са необходими за поддържане на артериалния или централен венозен катетър; наличието на протезна сърдечна клапа; нарушена чернодробна функция и чернодробна патология, които могат да повлияят на оцеляването; възраст до 18 години (няма клинични данни).

Ограничения за използването на. T

Условия, които повишават риска от кървене: умерено намалена бъбречна функция (креатининов клирънс 30-50 ml / min), възраст 75 години и повече, споделящи P-гликопротеинови инхибитори (различни от посочените при противопоказания), вродени или придобити заболявания на кръвосъсирващата система, телесно тегло по-малко от 50 kg, тромбоцитопения или функционални тромбоцитни дефекти, съвместно приложение на ацетилсалицилова киселина, нестероидни противовъзпалителни лекарства, селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина, пидогрел, селективни инхибитори на обратното захващане на норепинефрин, както и други лекарства, чиято употреба може да наруши хемостазата; бактериален ендокардит, скорошна травма или биопсия, гастрит, езофагит или гастроезофагеална рефлуксна болест.

Употреба по време на бременност и кърмене

Няма данни за употребата на дабигатран етексилат по време на бременност. Неизвестен риск при хората. Не са установени отрицателни ефекти върху постнаталното развитие на новородени или фертилитет в експериментални проучвания. Жените в репродуктивна възраст трябва да използват надеждни методи за контрацепция, за да се изключи началото на бременността по време на лекарствената терапия. В случай на бременност, употребата на лекарството трябва да се преустанови, освен в случаите, когато предвидената полза за майката е по-висока от възможния риск за плода. По време на лечението с етексилат на дабигатран, кърменето трябва да бъде спряно.

Странични ефекти на дабигатран етексилат

Кръвна и кръвоносна система: тромбоцитопения, анемия, кървене, хематом, кървене от раната.
Нервна система: вътречерепно кървене.
Имунна система: реакции на свръхчувствителност, включително обрив, сърбеж, уртикария, бронхоспазъм.
Храносмилателната система: ректално кървене, стомашно-чревно кървене, хемороиди кървене, диария, коремна болка, диспепсия, язва на лигавицата на стомашно-чревния тракт, гадене, гастроезофагеална рефлуксна болест, gastroezofagit, повръщане, повишаване на чернодробните трансаминази, дисфагия, хипербилирубинемия, нарушение чернодробна функция.
Дихателна система: хемоптиза, кръвотечение от носа.
Мускулно-скелетната система: хемартроза.
Урогенитална система: хематурия, урогенитално кървене.
Кожна и подкожна тъкан: кожен хеморагичен синдром.
Увреждане, токсичност и усложнения от процедурите: кървене от мястото на въвеждане на катетъра, кървене от мястото на инжектиране, кървене от мястото на хирургичния достъп, пост-травматичен хематом, кървене след третиране на раната, хематом след лечението на раната, секреция от раната, отделяне от раната след процедурите, следоперативна анемия, дренаж на рани, дренаж след третиране на рани.

Взаимодействие на дабигатран етексилат с други вещества

Едновременната употреба на дабигатран етексилат с лекарства (включително антагонисти на витамин К), които влияят на коагулационните процеси или хемостазата, може значително да повиши риска от кървене.
Дабигатран етексилат е субстрат за транспортната молекула Р-гликопротеин. Комбинираната употреба на Р-гликопротеинови инхибитори (верапамил, амиодарон, дронедарон, хинидин, кларитромицин, кетоконазол за системна употреба, улипристал, тикагрелор, такролимус, циклоспорин) повишава нивото на дабигатран в серума.
Дабигатран етексилат не е клинично значим инхибитор на Р-гликопротеин. Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие при споделяне на дабигатран етексилат и дигоксин, който е субстрат на Р-гликопротеин. Вандетаниб, чиято екскреция се осъществява с участието на транспортер на Р-гликопротеин, може да повиши плазмената концентрация на дабигатран етексилат.
Необходимо е да се избягва споделянето на дабигатран етексилат с P-гликопротеинови индуктори (рифампицин, карбамазепин, жълт кантарион и други), тъй като ефектът на дабигатран се намалява.
При споделянето на дабигатран етексилат и ацетилсалицилова киселина, клопидогрел увеличава риска от кървене.
Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа намаляват площта под кривата на концентрацията - времето на дабигатран етексилат.

свръх доза

При предозиране на дабигатран етексилат може да се развият хеморагични усложнения. Премахване на лекарството, провеждане на симптоматично лечение; препоръчва се да се осигури адекватна диуреза; извършват попълване на обема на циркулиращата кръв и хирургичната хемостаза; възможно е преливане на прясно замразена плазма или използване на прясна цяла кръв; рекомбинантен фактор VIIa или концентрати II, IX или X коагулационни фактори или концентрати на активирания протромбинов комплекс; за тромбоцитопения може да се има предвид използването на тромбоцитна маса; лекарството може да бъде елиминирано по време на хемодиализа, но клиничният опит с диализа при предозиране е ограничен; липсва специфичен антидот.

Дабигатран етексилат (дабигатран етексилат)

Съдържанието

Структурна формула

Руско име

Латинско наименование на веществото Dabigatran etexilate

Химично наименование

Етил 3-<[(2-<[(4-фенил) амино] метил> -1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил) карбонил] (пиридин-2-ил-амино) пропаноат (като мезилат)

Брутна формула

Фармакологична група субстанция Дабигатран етексилат

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характеристика на веществото Дабигатран етексилат

Директен тромбинов инхибитор.

Дабигатран етексилат мезилат - от жълто-бял до жълт прах. Наситеният разтвор във вода има разтворимост от 1.8 mg / ml. Лесно разтворим в метанол, слабо разтворим в етанол и слабо разтворим в изопропанол. Молекулно тегло - 723.86 (мезилат); 627,75 (база).

фармакология

Дабигатран етексилат е ниско молекулно тегло, не-фармакологично активен прекурсор на активната форма на дабигатран. След поглъщане на дабигатран, етексилат се абсорбира бързо в стомашно-чревния тракт и се превръща в дабигатран чрез хидролиза, катализирана от естерази, в черния дроб и кръвната плазма. Дабигатран е силен конкурентен реверсивен пряк инхибитор на тромбина и основното активно вещество в кръвната плазма. Тъй като тромбин (серинова протеаза) превръща фибриногена в фибрин по време на коагулацията, инхибирането на тромбиновата активност предотвратява образуването на тромб. Дабигатран има инхибиторен ефект върху свободния тромбин, тромбина свързан с фибринов съсирек и тромбин-индуцирана тромбоцитна агрегация. В експериментални проучвания на различни модели на тромбоза in vivo и ex vivo, антитромботичният ефект и антикоагулантната активност на дабигатран след интравенозно приложение и дабигатран етексилат са потвърдени след перорално приложение. Установена е пряка връзка между концентрацията на дабигатран в кръвната плазма и тежестта на антикоагулантния ефект. Dabigatran удължава APTT, екариновото време на съсирване (EVS) и тромбиновото време (TV).

Профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) след ендопротезиране на големи стави

Резултатите от клинични проучвания при пациенти, подложени на ортопедични операции - артропластика на коленните и тазобедрените стави - потвърждават запазването на параметрите на хемостазата и еквивалентността на 75 или 110 mg дабигатран етексилат след 1-4 часа след операцията и последващата поддържаща доза от 150 или 220 mg веднъж дневно. 6-10 дни (с операция на коленната става) и 28–35 дни (на тазобедрената става) в сравнение с еноксапарин натрий в доза от 40 mg 1 път на ден, която е била използвана ден преди и след операцията.

Еквивалентността на антитромботичния ефект на дабигатран етексилат е показана, когато са използвани 150 или 220 mg в сравнение с натриев еноксапарин в доза 40 mg дневно при оценка на основната крайна точка, която включва всички случаи на ВТЕ и смъртност от всички причини.

Профилактика на инсулт и системен тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене

При продължителна, средно около 20 месеца употреба при пациенти с предсърдно мъждене и умерен или висок риск от инсулт или системна тромбоемболия, е показано, че дабигатран етексилат в доза от 110 mg, прилаган 2 пъти дневно, не е по-малък от варфарин за профилактика на инсулт и системни тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене; също в групата на дабигатран се наблюдава намаляване на риска от вътречерепно кървене и цялостна честота на кървене. Употребата на по-висока доза (150 mg 2 пъти дневно) значително намалява риска от исхемичен и хеморагичен инсулт, сърдечно-съдова смъртност, интракраниално кървене и общата честота на кървене в сравнение с варфарин. По-ниската доза на дабигатран се характеризира със значително по-малък риск от сериозно кървене в сравнение с варфарин.

Нетният клиничен ефект се оценява чрез определяне на комбинираната крайна точка, включително честотата на инсулт, системния тромбоемболизъм, белодробен тромбоемболизъм, остър миокарден инфаркт, сърдечно-съдова смъртност и голямо кървене.

Годишната честота на тези събития при пациенти, получаващи дабигатран етексилат, е по-ниска, отколкото при пациенти, получаващи варфарин.

Промени в лабораторните параметри на чернодробната функция при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, са наблюдавани със сравнима или по-ниска честота в сравнение с пациентите, получаващи варфарин.

Профилактика на тромбоемболизъм при пациенти с протезни сърдечни клапи

По време на клиничните проучвания на фаза II на дабигатран и варфарин при пациенти, подложени на операция за замяна на сърдечната клапа с механична протеза (скорошни операции и операции, извършени преди повече от 3 месеца), е установено повишаване на честотата на тромбоемболизма и общото кървене (главно поради леко кървене t ) при пациенти, получаващи дабигатран етексилат. В ранния следоперативен период, основното кървене се характеризира главно с хеморагичен излив в перикарда, особено при пациенти, на които дабигатран етексилат се предписва в ранния период (на 3-тия ден) след хирургическа смяна на сърдечните клапи.

Тромбоемболични усложнения и кървене при пациенти с протезни сърдечни клапи

Безопасността и ефикасността на дабигатран етексилат е оценена в проучването RE-ALIGN, при което пациенти с двуклетъчни механични протези на сърдечни клапи (наскоро имплантирани или имплантирани повече от 3 месеца преди включването на пациентите в проучването) са рандомизирани да получават варфарин или дабигатран етексилат в дози от 150, 220 или 300 mg два пъти дневно. Проучването RE-ALIGN е прекратено рано поради по-висока честота на тромбоемболия (клапанна тромбоза, инсулт, преходна исхемична атака и миокарден инфаркт) и голямо кървене (предимно постоперативен перикарден излив, изискващ интервенция за възстановяване на хемодинамичното равновесие) в групите на лечение с дабигатран в сравнение с група за лечение на варфарин. Тези кръвоизливи и тромбоемболични усложнения са отбелязани както при пациенти, които започват да приемат дабигатран етексилат в рамките на три дни след операцията за имплантиране на механичен клапан, така и при пациенти, при които клапите са имплантирани повече от 3 месеца преди да бъдат включени в проучването. В тази връзка, употребата на дабигатран етексилат е противопоказана при пациенти с механични вентилни протези (виж "Противопоказания").

Употребата на дабигатран етексилат за профилактика на тромбоемболични усложнения при пациенти с предсърдно мъждене или при наличие на други форми на клапна сърдечна болест, включително наличието на биопротеза на сърдечния клапан, не е проучвана и не се препоръчва.

Лечение на остра дълбока венозна тромбоза (DVT) и / или белодробен тромбоемболизъм (PE) и превенция на смъртните случаи, причинени от тези заболявания

Резултатите от клинични проучвания при пациенти с остър THV и / или белодробен емболизъм, които първоначално са приемали парентерално лечение в продължение на поне 5 дни, потвърждават, че дабигатран етексилат в доза от 150 mg, прилаган 2 пъти дневно, не е по-малък от варфарин по отношение на ефективността при намаляване честотата на повтарящи се симптоматични THV и / или белодробни емболии и смъртни случаи, дължащи се на тези заболявания по време на 6-месечния период на лечение. При пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, кървенето е наблюдавано много по-рядко, отколкото при пациенти, получаващи варфарин.

Честотата на миокарден инфаркт при всички текущи проучвания с ВТЕ при всички групи на лечение е ниска.

Показатели за чернодробна функция. При проучвания, при които се използват активни сравнителни лекарства, е възможно да настъпят промени в параметрите на чернодробната функция при пациенти, които са получавали дабигатран етексилат, със сравнима или по-ниска честота, отколкото при пациенти, получавали варфарин. В проучването с плацебо, няма значима разлика в промените в показателите на чернодробната функция, вероятно с клинично значение, между групите, използващи дабигатран и плацебо.

Предотвратяване на рецидиви на THV и / или белодробна емболия и смърт, причинени от тези заболявания

Резултатите от клинично проучване при пациенти с рецидивиращ ДВТ и ПЕ, които са получавали антикоагулантна терапия в продължение на 3 до 12 месеца и които трябва да продължат, потвърждават, че лечението с дабигатран етексилат с доза от 150 mg два пъти дневно не е по-лошо от терапевтичния ефект на варфарин (p = 0.0135). При пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, кървенето е наблюдавано много по-рядко, отколкото при пациенти, получаващи варфарин.

В проучване, сравняващо дабигатран етексилат с плацебо при пациенти, които вече получават антагонисти на витамин К за 6 до 18 месеца, е установено, че дабигатран е по-добър от плацебо за предотвратяване на рецидивираща симптоматична DVT / PELA, включително смъртни случаи от неизвестна причина; намалението на риска за периода на лечение е 92% (р 80 ml / min.

Когато се използва хемодиализа при пациенти без предсърдно мъждене, беше установено, че количеството на екскретираното лекарство е пропорционално на скоростта на кръвния поток. Продължителност на диализа при скорост на потока диализат 700 ml / min. беше 4 часа, а скоростта на кръвния поток беше 200 ml / min или 350-390 ml / min. Това доведе до отстраняване, съответно, на 50 и 60% концентрации на свободен и общ дабигатран. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации, връзката между РК и PD не се променя.

Чернодробна дисфункция. При пациенти с умерено чернодробно увреждане (7-9 точки по скалата Child-Pugh), няма промяна в концентрацията на дабигатран в кръвната плазма в сравнение с пациентите без нарушена чернодробна функция.

Телесно тегло В проучвания, основните концентрации на дабигатран при пациенти с тегло> 100 kg са били приблизително 20% по-ниски, отколкото при пациенти с тегло 50–100 kg. Телесното тегло при повечето (80,8%) пациенти е било ≥ 50–12 месеца при 4936, 4939 и 5193 пациенти,> 24 месеца при 2387, 2405 и 2470 пациенти, със средна експозиция 20,5; 20.3 и 21.3 месеца, общо човеко-години 10,242; 10,261 и 10,659.

Прекратяване на употребата на лекарства в проучването RE-LY

Честотата на нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението, е 21% за тези, които приемат дабигатран етексилат в доза от 150 mg и 16% за тези, които получават варфарин. Най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване на дабигатран етексилат, са кървене и гастроинтестинални събития (диспепсия, гадене, болки в горната част на корема, стомашно-чревно кървене, диария).

Информация за дозата от 110 mg дабигатран етексилат е ограничена, тъй като тази доза не е одобрена за употреба за това показание.

По-долу са дадени данни за честотата на голямо кървене по време на периода на лечение в проучването RE-LY. Голямо кървене се определя като кървене, придружено от един или повече от следните симптоми: понижаване на нивото на хемоглобина ≥ 2 g / dL, преливане на ≥ 2 единици червени кръвни клетки, кървене в жизнена област или с фатален изход. Интракраниалното кръвоизлив включваше интрацеребрален (хеморагичен инсулт), субарахноидален и субдурален кръвоизлив.

Потвърдени случаи на голямо кървене при пациенти 1 по време на периода на лечение

В допълнение към заглавието е посочен броят на пациентите, при които е отбелязано голямо кървене при приемане на дабигатран етексилат в доза от 150 mg; в скоби - честотата на това кървене в проценти на 100 човеко-години (%) 2; разделени със запетаи - подобни данни в групата пациенти, използващи варфарин; по-нататък, рисковото съотношение на дабигатран етексилат / варфарин (95% CI).

Дабигатран етексилат в доза от 150 mg е приет от 6059 пациенти, варфарин - 5998 пациенти.

Основно кървене 3: 350 (3.47), 374 (3.58), 0.97 (0.84; 1.12).

Интракраниален кръвоизлив 4: 23 (0.22), 82 (0.77), 0.29 (0.18; 0.46).

- Хеморагичен инсулт 5: 6 (0.06), 40 (0.37), 0.16 (0.07; 0.37).

- Други видове интракраниален хеморагия: 17 (0.17), 46 (0.43), 0.38 (0.22; 0.67).

Стомашно-чревно кървене: 162 (1.59), 111 (1.05), 1.51 (1.19; 1.92).

Фатално кървене 6: 7 (0.07), 16 (0.15), 0.45 (0.19; 1.1).

- Интракраниален кръвоизлив: 3 (0.03), 9 (0.08), 0.35 (0.09; 1.28).

- Екстракраниално кървене 7: 4 (0.04), 7 (0.07), 0.59 (0.17; 2.02).

1 Пациенти по време на лечението или в продължение на 2 дни след спиране на проучването. Случаи на голямо кървене в рамките на всяка подкатегория са преброени веднъж за един пациент, но пациентите могат да имат кървене от няколко подкатегории.

2 Годишна честота на събитията на 100 пациент-години = 100 × брой участници със събитието / човеко-години. Лица-години се дефинират като кумулативен брой дни, които преминават от първата доза на лекарството до деня на настъпване на събитието, деня на последната доза от лекарството + 2, датата на смъртта (всяка дата, която е първа) при всички лекувани пациенти, разделена на 365,25. В случай на повтарящи се събития от същата категория, беше взето предвид първото събитие.

3 Определено като кървене, придружено от един или повече от следните симптоми: намаляване на нивото на хемоглобина ≥ 2 g / dl, трансфузия на ≥ 2 единици червени кръвни клетки, кървене в жизнена област или с фатален изход.

4 Вътречерепно кръвоизлив включва интрацеребрален (хеморагичен инсулт), субарахноидален и субдурален кръвоизлив.

5 Според резултатите от анализа, извършен по време на лечението въз основа на безопасността на населението.

6 Смъртоносно кървене: потвърдено голямо кървене, както е определено по-горе, с изследовател, посочващ фаталния изход, основната причина за която е кървенето.

Екстракраниално фатално кървене: голямо кървене, както е дефинирано по-горе, и показание за смърт, основната причина за която е кървене, но без симптоми на интракраниален кръвоизлив въз основа на клиничната оценка на изследователя.

По-високо ниво на стомашно-чревно кървене е наблюдавано при пациенти, които получават дабигатран етексилат в доза от 150 mg, отколкото при пациенти, приемащи варфарин (съответно 6,6 срещу 4,2%).

Рискът от голямо кървене е сходен, когато се приема дабигатран етексилат в доза от 150 mg и варфарин във всички основни подгрупи, определени от изходните характеристики, с изключение на възрастта, където има тенденция към по-висока честота на голямо кървене при прием на дабигатран етексилат (коефициент на риск 1.2; % CI: 1 до 1.5) за пациенти ≥ 75 години.

Стомашно-чревни нежелани реакции

Пациентите, които са получавали дабигатран етексилат в доза 150 mg, са имали по-висока честота на стомашно-чревни нежелани реакции (35 в сравнение с 24% от пациентите, получаващи варфарин). Обикновено това са диспепсия (включително болки в горната част на корема, коремна болка, абдоминален дискомфорт и епигастричен дискомфорт) и подобни на гастрит симптоми (включително ГЕРБ, езофагит, ерозивен гастрит, стомашен кръвоизлив, хеморагичен гастрит, хеморагичен ерозивен гастрит, язва ГИТ).

В проучването RE-LY се съобщава за свръхчувствителност към лекарства (включително уртикария, обрив и сърбеж), алергичен оток, анафилактична реакция и анафилактичен шок при 3 пациенти.

Дабигатран етексилат в доза от 150 mg приема 2553 пациенти, варфарин - 2554 пациенти.

Основно кървене 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Смъртоносно кървене: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Кървене в жизнената област или орган: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Намаляване на Hb ≥ 2 g / dL или трансфузия ≥2 единици от цяла кръв или червени кръвни клетки: 32 (1.3), 38 (1.5).

Силно кървене в различни области 2

- Вътречерепно: 2 (0.1), 5 (0.2).

- Ретроперитонеално: 2 (0.1), 1 (0.04).

- Интраартикуларно: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Интрамускулно: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Стомашно-чревни: 15 (0.6), 14 (0.5).

- Урогенитален: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Други: 8 (0.3), 8 (0.3).

Клинично значимо кървене, което не е свързано с големи: 101 (4), 170 (6.7), 0.58 (0.46; 0.75).

Всяко кървене: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Забележка: случай на силно кървене може да отговаря на повече от един критерий.

Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене е посочена от оценителя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

2 Интервал на доверие.

Честотата на някое от стомашно-чревните кръвоизливи при пациенти, получавали дабигатран етексилат в доза от 150 mg е 3,1% (2,4% с варфарин).

Проучванията RE-MEDY и RE-SONATE предоставят информация за безопасността на употребата на дабигатран етексилат за намаляване на риска от рецидивиране на DVT и PE.

Проучването RE-MEDY е активно контролирано проучване (варфарин), при което 1430 пациенти, които преди това са получавали перорална антикоагулантна терапия в продължение на 3–12 месеца, са получавали дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно. При пациентите, включени в проучването RE-MEDY, продължителността на комбинираното лечение е до> 3 години, средната експозиция е 473 дни.

Следното е проучване на RE-MEDY за честотата на кървене.

В допълнение към наименованието е посочен броят на пациентите, при които е било регистрирано кървене при получаване на дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно; в скоби - честотата на това кървене в проценти; разделени със запетаи - подобни данни в групата пациенти, използващи варфарин; оттук нататък съотношението на риска (95% CI) 3.

Дабигатран етексилат в доза 150 mg е взет при 1430 пациенти, варфарин - 1426 пациенти.

Основно кървене 1: 13 (0.9), 25 (1.8), 0.54 (0.25; 1.16).

- Смъртоносно кървене: 0, 1 (0,1).

- Кървене в жизнената област или орган: 7 (0.5), 11 (0.8).

- Намаляване на нивата на Hb ≥ 2 g / dL или трансфузия ≥ 2 единици от цяла кръв или червени кръвни клетки: 7 (0.5), 16 (1.1).

Голямо кървене в различни области 2.

- Интракраниална: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Вътреочно: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Ретроперитонеално: 0, 1 (0,1).

- Вътресъчленен: 0, 2 (0,1).

- Интрамускулно: 0, 4 (0.3).

- Стомашно-чревни: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Урогенитален: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Други: 2 (0,1), 4 (0,3).

Клинично значимо кървене, което не е свързано с големи: 71 (5), 125 (8.8), 0.56 (0.42; 0.75).

Всяко кървене: 278 (19.4), 373 (26.2), 0.71 (0.61; 0.83).

Забележка: случай на силно кървене може да отговаря на повече от един критерий.

Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене е посочена от оценителя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

3 Интервал на доверие.

В проучването RE-MEDY честотата на стомашно-чревно кървене при пациенти, които са получавали дабигатран етексилат в доза от 150 mg е 3,1% (при 2,2% при използване на варфарин).

RE-SONATE е плацебо-контролирано проучване, при което 684 пациенти са получавали дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно след 6-18 месеца перорална антикоагулантна терапия. При пациентите, включени в проучването RE-SONATE, продължителността на комбинираното лечение е до 9 месеца, средната стойност на експозицията е 165 дни.

Следното е проучване на RE-SONATE за честотата на кървене.

В допълнение към наименованието, броят на пациентите, при които, докато получават дабигатран етексилат в доза от 150 mg два пъти дневно, е отбелязано кървене, в скоби е процентът на това кървене в проценти, последвано от запетая - подобни данни в групата на пациентите, които са използвали варфарин, тогава - рисково съотношение. (95% CI) 3.

Дабигатран етексилат в доза от 150 mg приема 684 пациенти, варфарин - 659 пациенти.

Голямо кървене 1: 2 (0,3), 0.

Кървене в жизнената област или орган: 0, 0.

Стомашно-чревни: 2 (0,3), 0.

Клинично значимо кървене, което не е свързано с големи: 34 (5), 13 (2), 2.54 (1.34; 4.82).

Всяко кървене: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Забележка: случай на силно кървене може да отговаря на повече от един критерий.

Пациенти с поне един епизод на голямо кървене.

2 Областта на кървене е посочена от оценителя. Пациентите могат да имат кървене на повече от едно място.

3 Интервал на доверие.

В проучването RE-SONATE честотата на стомашно-чревно кървене при пациенти, приемащи дабигатран етексилат в доза от 150 mg, е 0,7% (0,3% в сравнение с плацебо).

Клинични случаи на миокарден инфаркт

В проучвания с контролирано действие при пациенти с ВТЕ е регистрирана по-висока честота на клинично значим миокарден инфаркт при пациенти, които са получавали дабигатран етексилат [20 (0,66 на 100 пациент-години)], отколкото при пациенти, получавали варфарин [5 (0,17) на 100 пациентски години)]. В плацебо-контролирано проучване е наблюдавана сходна честота на нефатален и фатален клинично значим миокарден инфаркт при пациенти, които са получавали дабигатран етексилат [1 (0,32 на 100 пациент-години)] и при тези, които са получавали плацебо [1 (0,34 на 100 пациент-години)].

Стомашно-чревни нежелани реакции

При четири основни проучвания пациентите, получавали дабигатран етексилат в доза от 150 mg, са имали сходна честота на стомашно-чревни нежелани реакции (24,7 спрямо 22,7% при пациентите, приемащи варфарин). Диспепсия (включително болка в горната част на корема, коремна болка, абдоминален дискомфорт и епигастричен дискомфорт) е наблюдавана при 7,5% от пациентите, приемащи дабигатран етексилат, спрямо 5,5% при прием на варфарин, подобни на гастрит симптоми (включително гастрит, ГЕРБ, езофагит), ерозивен гастрит и хеморагия) са наблюдавани в 3% от случаите спрямо 1,7%, съответно.

При 4-те изходни проучвания са наблюдавани свръхчувствителност към лекарства (включително уртикария, обрив и сърбеж), алергичен оток, анафилактична реакция и анафилактичен шок при 0,1% от пациентите, получили дабигатран етексилат.

Профилактика на DVT и PEH след протезиране на тазобедрената става

В две двойно-слепи, рандомизирани, активни контролирани проучвания с дабигатран етексилат (RE-NOVATE и RE-NOVATE II), има 5476 пациенти. Демографските характеристики са сходни както между проучванията, така и между лекуваните групи в тези изследвания. Приблизително 45.3% от пациентите са били мъже, като средната възраст е 63.2 години. Повечето от пациентите са бели (96.1%), 3.6% монголоидни и 0.3% негроидни със среден Cl креатинин от 92 ml / min.

Случаи на кървене в проучвания RE-NOVATE и RE-NOVATE II са класифицирани като сериозно кървене, ако отговарят на поне един от следните критерии: фатално кървене; симптоматично кървене в жизнена област или орган (вътреочно, интракраниално, интраспинално или ретроперитонеално кървене); кървене, причиняващо намаляване на нивото на Hb с ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) или повече; което води до преливане на 2 или повече единици от цяла кръв или червени кръвни клетки; изискващи прекратяване на лечението; причиняват повторно действие.

В проучването RE-NOVATE, за да се оцени ефикасността на дабигатран етексилат за профилактика на DVT и PE, при пациенти, подложени на операция по замяна на тазобедрената става, дабигатран етексилат е сравнен с 75 mg перорално 1–4 часа след операцията и след това 150 mg веднъж дневно., дабигатран етексилат в доза от 110 mg перорално след 1-4 часа след операцията и след това 220 mg веднъж дневно и еноксапарин натрий при прилагане на 40 mg веднъж дневно, започвайки от вечерта преди операцията. В проучването RE-NOVATE II за оценка на ефективността на дабигатран етексилат при профилактика на DVT и PE при пациенти, подложени на хирургична намеса за замяна на тазобедрената става, дабигатран етексилат е сравнен с доза от 110 mg перорално 1–4 часа след операцията и след това 220 mg веднъж дневно. еноксапарин натрий s / c 40 mg веднъж дневно, започвайки от вечерта преди операцията. В проучванията RE-NOVATE и RE-NOVATE II пациентите в продължение на 28–35 дни получават дабигатран етексилат или еноксапарин натрий със средна експозиция от 33 дни.

По-долу са дадени данни за броя на пациентите, които са имали кървене в проучвания RE-NOVATE и RE-NOVATE II. До името е и броя на пациентите, при които е регистрирано кървене, докато се приемал дабигатран етексилат; в скоби - честотата на това кървене в проценти; разделени със запетая - подобни данни в групата пациенти, които са употребявали еноксапарин натрий.

Случаи на кървене в проучването RE-NOVATE

Дабигатран етексилат в доза от 220 mg е приеман от 1146 пациенти, еноксапарин натрий - 1154 пациенти.

Основно кървене: 23 (2), 18 (1.6).

Клинично значимо леко кървене: 48 (4.2), 40 (3.5).

Всяко кървене: 141 (12.3), 132 (11.4).

Случаи на кървене в проучването RE-NOVATE II

Дабигатран етексилат в доза от 220 mg приема 1010 пациенти, еноксапарин натрий - 1003 пациенти.

Голямо кървене: 14 (1,4), 9 (0,9).

Клинично значимо леко кървене: 26 (2,6), 20 (2).

Всяко кървене: 98 (9.7), 83 (8.3).

В две проучвания, честотата на големите стомашно-чревни кръвоизливи при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат и еноксапарин натрий, е същата (0,1%), честотата на стомашно-чревно кървене е 1,4% при дабигатран етексилат в доза от 220 mg и 0%., 9% - с употребата на еноксапарин натрий.

Стомашно-чревни нежелани реакции

В две проучвания честотата на нежеланите реакции на стомашно-чревния тракт при пациенти, приемащи дабигатран етексилат при доза от 220 mg и еноксапарин натрий, е съответно 39,5% и 39,5%. Диспепсия (включително болки в горната част на корема, коремна болка, абдоминален дискомфорт и епигастричен дискомфорт) е регистрирана при 4,1% от пациентите, приемащи дабигатран етексилат в доза от 220 mg, и при 3,8% от пациентите, получаващи еноксапарин натрий; гастрит-подобни симптоми (включително гастрит, ГЕРБ, езофагит, ерозивен гастрит и стомашно кървене) - съответно 0,6 спрямо 1%.

В две проучвания на реакции на свръхчувствителност към лекарството (като уртикария, обрив и сърбеж) са наблюдавани при 0,3% от пациентите, получавали дабигатран етексилат в доза от 220 mg.

Клинични случаи на миокарден инфаркт

В две проучвания, развитието на инфаркта на миокарда е съобщено при 2 (0,1%) пациенти, които са получавали дабигатран етексилат в доза от 220 mg, и при 6 (0,3%) пациенти, които са получавали еноксапарин натрий.

Допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговия период на дабигатран етексилат. Тъй като съобщенията за тези реакции се получават доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно да се оцени надеждно тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с ефекта на лекарството.

Пациентите са имали следните нежелани реакции: ангиоедем, тромбоцитопения, язва на хранопровода.

взаимодействие

Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от ензими на микрозомално окисление на черния дроб и не са нито индуктори, нито инхибитори на активността на изоензимите на цитохром Р450. Поради това се приема, че дабигатран няма клинично значими фармакокинетични лекарствени взаимодействия с лекарства, чийто метаболизъм се извършва от изоензими на цитохром Р450. При клинични проучвания при здрави доброволци не е установено взаимодействие на дабигатран с аторвастатин (субстрат на CYP3A4) и диклофенак (субстрат на CYP2C9).

Взаимодействия с P-gp инхибитори / индуктори: Субстратът на P-gp транспортната молекула е дабигатран етексилат пролекарство, но не дабигатран. Следователно, съвместното използване е изследвано с инхибитори и индуктори на транспортера P-gp. Едновременната употреба на P-gp инхибитори (амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол за системна употреба, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) води до повишаване на концентрацията на дабигатран в кръвната плазма.

Едновременна употреба с P-gp инхибитори: едновременна употреба с такива P-gp инхибитори като кетоконазол за системна употреба, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон, е противопоказана. Трябва да се внимава, когато се прилага едновременно с P-gp инхибитори (например амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрел).

Амиодарон. При едновременна употреба на дабигатран етексилат с еднократна доза амиодарон (600 mg), приемани през устата, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит, деетиламидарон, не се променят. AUC и C стойности_макс Дабигатран нараства съответно с 1,6 и 1,5 пъти (60 и 50%).

В проучването на пациенти с предсърдно мъждене, концентрацията на дабигатран нараства с не повече от 14%, не е регистрирано повишаване на риска от кървене. Препоръчва се наблюдение на пациенти, използващи едновременно амиодарон и дабигатран етексилат по отношение на риска от кървене, особено при наличие на бъбречна недостатъчност (от лека до умерено тежка).

Дронедарон. След едновременна употреба на дабигатран етексилат и дронедарон в доза от 400 mg веднъж, AUC t _{0 - ∞} и С_макс дабигатран нараства съответно с 2,1 и 1,9 пъти (със 114 и 87%), и след многократна употреба на дронедарон при доза от 400 mg дневно - съответно 2,4 и 2,3 пъти (с 136 и 125%). След еднократна и многократна употреба на дронедарон 2 h след приемане на AUC на дабигатран етексилат _{0 - ∞} съответно с 1.3 и 1.6 пъти. Dronedaron не оказва влияние върху крайния T_1/2 и бъбречен клирънс на дабигатран. Едновременната употреба на дабигатран етексилат и дронедарон е противопоказана.

Ticagrelor. След едновременна употреба на еднократна доза (75 mg) дабигатран етексилат с натоварваща доза от стойностите на AUC на тикагрелор (180 mg) _{0 - ∞} и С_макс дабигатран нарастват съответно с 1,73 и 1,95 пъти (73 и 95%). След многократно приложение на тикагрелор (90 mg два пъти дневно), това повишаване на експозицията на дабигатран (за AUC) t _{0 - ∞} и С_макс) намалява съответно до 1,56 пъти (до 56%) и до 1,46 пъти (до 46%).

Концентрацията на дабигатран при здрави доброволци се увеличава с 1,26 пъти (до 26%), когато се комбинира с тикагрелор в равновесно състояние или 1,49 пъти (до 49%), когато се използва натоварваща доза тикагрелор с комбинирана употреба на дабигатран етексилат, приеман в доза от 110 t mg два пъти дневно. Повишаването на концентрацията е по-слабо изразено, ако натоварващата доза (180 mg) на тикагрелор е приета 2 часа след приема на дабигатран (до 27%). Комбинираното прилагане на натоварваща доза (180 mg) тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (при стационарно състояние) повишава AUC стойностите t _{τ ss} и С_{max, ss} дабигатран 1,49 и 1,65 пъти (+49 и 65%), съответно, в сравнение с приемането само на дабигатран етексилат. Ако натоварваща доза от 180 mg тикагрелор се прилага 2 часа след поглъщане на 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние), степента на увеличаване на AUC t _{τ ss} и С_{max, ss} Дабигатран намалява до 1,27 пъти и 1,24 пъти (+ 27% и 24%), съответно, в сравнение с приемането само на дабигатран етексилат. Едновременното прилагане на 90 mg тикагрелор 2 пъти дневно (поддържаща доза) с 110 mg дабигатран етексилат повишава коригираните стойности на AUC. _{τ ss} и С_{max, ss} 1,26 и 1,29 пъти, съответно, в сравнение с приемането само на дабигатран етексилат.

Верапамил. С едновременната употреба на дабигатран етексилат с верапамил, приложен перорално, стойностите на С_макс и AUC на дабигатран се увеличава в зависимост от времето на приложение и LF верапамил.

Най-голямото увеличение на ефекта на дабигатран е наблюдавано при използване на първата доза верапамил в LF с незабавно освобождаване, което е било приложено 1 час преди приема на дабигатран етексилат (C_макс увеличение с 180%, AUC - със 150%). Когато се използва LF верапамил с бавно освобождаване, този ефект постепенно намалява (С_макс с 90%, AUC - със 70%), както и с използването на многократни дози верапамил (С_макс увеличен с 60%, AUC - с 50%), което може да се обясни с индукцията на P-gp в стомашно-чревния тракт при продължителна употреба на верапамил.

Когато се използва верапамил 2 часа след приема на дабигатран етексилат, не са наблюдавани клинично значими взаимодействия (С_макс увеличава с 10%, а AUC - с 20%), тъй като след 2 часа дабигатран се абсорбира напълно.

В проучването на пациенти с предсърдно мъждене, концентрацията на дабигатран нараства с не повече от 21%, не е регистрирано повишаване на риска от кървене.

Липсват данни за взаимодействието на дабигатран етексилат с верапамил, прилаган парентерално; не се очаква клинично значимо взаимодействие.

Кетоконазол. Кетоконазол за системно приложение след еднократна доза от 400 mg увеличава AUC _{0 - ∞} и С_макс dabigatran около 2,4 пъти (138 и 135%), съответно, и след многократно приложение на кетоконазол в доза 400 mg дневно - съответно около 2,5 пъти (153 и 149%). Кетоконазол не повлиява Т._макс и окончателно Т_1/2. Едновременната употреба на дабигатран етексилат и кетоконазол за системна употреба е противопоказана.

Clarithromycin. При едновременна употреба на кларитромицин в доза от 500 mg 2 пъти дневно с дабигатран етексилат, не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие (С_макс с 15%, AUC - с 19%).

Хинидин. AUC стойности _{τ ss} и С_{max, ss} dabigatran, когато се използва 2 пъти дневно в случай на едновременно приложение с хинидин в доза от 200 mg на всеки 2 часа, докато достигне обща доза от 1000 mg, се увеличава средно с 53 и 56%, съответно.

Взаимодействието с итраконазол, такролимус и циклоспорин не е проучвано, но от in vitro данни може да се очаква подобен ефект, както и от взаимодействие с кетоконазол. Едновременната употреба на тези P-gp инхибитори е противопоказана.

Едновременна употреба със субстрати за P-gp

Дигоксин. В проучване, проведено с участието на 24 здрави индивида, като едновременно с това се предписва дабигатран етексилат с дигоксин, не са наблюдавани промени в концентрацията на дигоксин и клинично значими промени в концентрацията на дабигатран. При едновременната употреба на дабигатран етексилат с дигоксин, който е субстрат на P-gp, не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие. Нито дабигатран, нито дабигатран етексилатен пролекарство са клинично значими инхибитори на P-gp.

Едновременна употреба с P-gp индуктори

Едновременното приложение на дабигатран етексилат и P-gp индуктори трябва да се избягва, тъй като комбинираната употреба намалява ефектите на дабигатран (вж. "Предпазни мерки").

Рифампицин. Предварителната употреба на тестовия индуктор рифампицин в доза от 600 mg на ден в продължение на 7 дни води до намаляване на ефектите на дабигатран. След анулиране на рифампицин този индуктивен ефект намалява, на 7-ия ден ефектът на дабигатран е близък до първоначалното ниво. През следващите 7 дни не е наблюдавано допълнително повишаване на бионаличността на дабигатран.

След 7 дни лечение с рифампицин в доза от 600 mg дневно AUC _{0 - ∞} и С_макс общият дабигатран са намалени съответно с 67 и 66%.

Предполага се, че други P-gp индуктори, като жълт кантарион или карбамат, могат също да намалят концентрацията на дабигатран в кръвната плазма и трябва да се използват с повишено внимание.

Едновременна употреба с антиагреганти

Комбинираната употреба на дабигатран етексилат с лекарства, които засягат хемостазата или коагулационната система, включително нефракциониран хепарин, нискомолекулен хепарин, АСК, НСПВС, антагонисти на витамин К, може значително да повиши риска от кървене.

Нефракциониран хепарин. Може да се използва в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централния венозен или артериален катетър.

ASK. Ефектът от едновременната употреба на дабигатран етексилат и АСК върху риска от кървене е проучен при пациенти с предсърдно мъждене в рандомизирано проучване фаза II на съвместно приложение с АСК. При изследване на едновременната употреба на дабигатран етексилат при доза от 150 mg 2 пъти дневно и АСК при пациенти с предсърдно мъждене, е установено, че рискът от кървене може да се увеличи от 12 до 18% (при използване на АСК при доза от 81 mg) и до 24% (при използване на АСК). в доза от 325 mg).

НСПВС. НСПВС, използвани за краткосрочна аналгезия след операция, не увеличават риска от кървене с едновременна употреба с дабигатран етексилат. Продължителната употреба на НСПВС повишава риска от кървене с приблизително 50%, както при комбинираната употреба на дабигатран етексилат и варфарин.

Необходимо е внимателно проследяване на признаците на кървене, дължащо се на риска от развитие, когато се комбинира с НСПВС (Т_1/2 повече от 12 часа).

Хепарин с ниско молекулно тегло. Не са провеждани специални проучвания за едновременна употреба на дабигатран етексилат и нискомолекулни хепарини, като еноксапарин натрий.

24 часа след тридневно лечение (40 mg веднъж дневно) с еноксапарин натрий, експозицията на дабигатран е по-ниска, отколкото след еднократна доза от 220 mg дабигатран етексилат.

Висока анти-FXa / FII активност се наблюдава след употребата на дабигатран етексилат с еноксапарин натрий в сравнение с лечението с дабигатран етексилат самостоятелно. Смята се, че това се дължи на действието на еноксапарин натрий и няма клинично значение. Други тестове, свързани с антикоагулантното действие на дабигатран, не се променят значително при предишното лечение с еноксапарин натрий.

Clopidogrel. Установено е, че едновременната употреба на дабигатран етексилат и клопидогрел не води до допълнително увеличаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапията с клопидогрел. Освен това са показани стойности на AUC. _{τ ss} и С_{max, ss} Дабигатран, както и параметрите на кръвосъсирването, които са били наблюдавани за оценка на ефекта на дабигатран (APTT, EMU или TB (anti-FIIa), както и степента на инхибиране на тромбоцитната агрегация (основният показател за клопидогрел ефект) по време на комбинираната терапия не се променя в сравнение със съответните показатели при монотерапия t Когато се използва доза "натоварване" на клопидогрел (300 или 600 mg) AUC стойности _{τ ss} и С_{max, ss} Дабигатран се увеличава с 30-40%.

Едновременна употреба с лекарства, които повишават рН на съдържанието на стомаха

Промените във фармакокинетичните параметри на дабигатран по време на популационния анализ под влияние на инхибитори на протонната помпа и антиацидни агенти са клинично незначителни, тъй като тежестта на тези промени е малка (понижаването на бионаличността не е значимо при предписване на антиациди и при използване на инхибитори на протонната помпа е 14,6%).,

Установено е, че едновременното използване на инхибитори на протонната помпа не е съпроводено с понижаване на концентрацията на дабигатран и средно само леко намалява плазмената му концентрация (с 11%). Ето защо, едновременното използване на инхибитори на протонната помпа не изглежда да води до увеличаване на честотата на инсулт или системен тромбоемболизъм, особено в сравнение с варфарин, и следователно, намаляване на бионаличността на дабигатран, причинено от едновременната употреба на пантопразол, вероятно няма клинично значение.

Пантопразол. При комбинираната употреба на дабигатран етексилат и пантопразол е наблюдавано намаление на AUC на дабигатран с 30%. Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа са използвани заедно с дабигатран етексилат при клинични проучвания, не е наблюдаван ефект върху риска от кървене или ефикасност.

Ранитидин. Ранитидин, когато се използва едновременно с дабигатран етексилат, не оказва значителен ефект върху степента на абсорбция на дабигатран.

свръх доза

Предозирането с употребата на дабигатран етексилат може да бъде придружено от хеморагични усложнения, поради фармакодинамичните характеристики на лекарството. Ако се появи кървене, спрете употребата. Показано е симптоматично лечение. Като се има предвид основният път на елиминиране на дабигатран (бъбреците), се препоръчва да се осигури адекватна диуреза. Извършват се хирургична хемостаза и попълване на ВСС. Възможно е да се използва прясна цяла кръв или преливане на прясно замразена плазма. Тъй като дабигатран има ниска способност да се свързва с плазмените протеини, той може да се елиминира по време на хемодиализа, но клиничният опит с употребата на диализа при тези ситуации е ограничен (виж “Фармакокинетика”).

При предозиране на дабигатран етексилат могат да се използват концентрати на коагулационния фактор (активиран или неактивиран) или рекомбинантен фактор VIIa. Има експериментални данни, потвърждаващи ефективността на тези средства при елиминирането на антикоагулантния ефект на дабигатран, но не са провеждани специални клинични проучвания.

В случай на тромбоцитопения или с използването на дългодействащи антитромбоцитни средства, може да се има предвид използването на тромбоцитна маса. За ситуации, където се изисква бързо елиминиране на активността, съществува специфичен антидот на дабигатран (idarucizumab), който е антагонист на фармакодинамичното действие на дабигатран.

Начин на приложение

Предпазни мерки за веществото Дабигатран етексилат

Преждевременното прекъсване на дабигатран етексилат повишава риска от тромботични усложнения.

Преждевременното преустановяване на перорален антикоагулант, включително дабигатран етексилат, при липса на адекватна алтернативна антикоагулантна терапия, повишава риска от тромбоза. Ако дабигатран етексилат се преустанови поради причина, различна от патологично кървене или прекратяване на лечението, помислете за използване на друг антикоагулант и възобновете приема на дабигатран етексилат възможно най-скоро от медицинска гледна точка.

Риск от кървене

Употребата на дабигатран етексилат, както и други антикоагуланти, се препоръчва с повишено внимание при състояния, характеризиращи се с повишен риск от кървене. По време на лечение с дабигатран етексилат може да се развие кървене с различна локализация. Намаляването на концентрацията на Hb и / или хематокрита в кръвта, придружено от понижаване на кръвното налягане, е основа за намиране на източника на кървене.

Лечението на дабигатран с етексилат не изисква контрол на антикоагулантната активност. Тестът за определяне на MHO не трябва да се използва, тъй като има доказателства за фалшиво надценяване на нивото на MHO.

За да се открие прекомерна антикоагулантна активност на дабигатран, трябва да се използват тестове за определяне на туберкулоза или ИПС. В случай, че тези тестове не са налични, трябва да се използва тест за определяне на APTT.

В проучването RE-LY при пациенти с предсърдно мъждене, надвишаването на нивото на АРТТ 2—3 пъти от нормалните граници преди приемането на следващата доза дабигатран етексилат е свързано с повишен риск от кървене.

При фармакокинетични проучвания на дабигатран етексилат е доказано, че пациентите с намалена бъбречна функция (включително пациенти в напреднала възраст) имат повишена експозиция на лекарството. Употребата на дабигатран етексилат е противопоказана съответно при изразена бъбречна дисфункция (Cl креатинин 48 h).

Това трябва да се има предвид преди провеждане на всякакви процедури (виж “Фармакокинетика”).

Дабигатран етексилат е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатинин Cl